أمراض القلب والأوعية الدموية هي السبب الرئيسي للوفاة في جميع أنحاء العالم. المنظمة العالمية
وضع مماثل يتطور في روسيا.وفقًا لـ Rosstat ، في عام 2021 (لم تتوفر بيانات عام 2022 بعد) ، توفي 933.8 ألف شخص بسبب أمراض الجهاز الدوري في البلاد. هذا هو 38 ٪ من إجمالي عدد الوفيات لهذا العام - 2.44 مليون شخص. قبل اندلاع جائحة الفيروس التاجي في عام 2019 ، كانت نسبة هذه الأمراض أعلى: 47٪ أو 841.2 ألفًا من أصل 1798.3 ألف حالة وفاة.
في مثل هذه الحالة ، ليس من المستغرب أن طبيًاتبحث المنظمات والمؤسسات البحثية في جميع أنحاء العالم عن طرق جديدة للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية والوقاية منها وعلاجها. يعلم الجميع أن أسلوب الحياة الصحي - اتباع نظام غذائي متوازن وممارسة الرياضة بانتظام وتقليل التوتر - يقلل من خطر الإصابة بمثل هذه الأمراض. لكن Verve Therapeutics تقترح الذهاب إلى أبعد من ذلك: حقنة واحدة من شأنها أن تغير الحمض النووي لتوفير حماية مدى الحياة.
ما هي تقنية كريسبر؟
تعد تقنية CRISPR-Cas9 من أشهرهاالأساليب الحالية للتحرير الجيني. يسمح لك بإيقاف وحذف الجينات الفردية أو استبدال أقسامها. من الناحية النظرية ، تعتبر أداة مثالية لعلاج الأمراض عن طريق التصحيح الدائم للطفرات الأساسية الضارة أو تعطيل الجينات المسببة للأمراض بدقة وكفاءة عالية.
الطريقة التي يستخدمها العلماء ليست كذلكصناعي. لقد تطور نظام كريسبر-كاس9 في البكتيريا والعتائق كآلية دفاع ضد عدوى العاثيات والبلازميدات، أي العدوى بالفيروسات أو البلازميدات. أظهرت الدراسات التي أجريت على الكائنات الحية الدقيقة أن الحمض النووي الخاص بها يحتوي على مناطق متكررة تسمى كريسبر. وهي في جوهرها عبارة عن "قاعدة بيانات للعلامات" للفيروسات المعروفة التي واجهتها هذه البكتيريا أو "أسلافها" من قبل.
خلال التفاعل الأول مع الفيروس ، البكتيرياتخزين أجزاء من مادته الوراثية في الحمض النووي. لتنشيط جهاز المناعة ، تعمل كريسبر مع بروتينات خاصة تسمى كاس. عند التفاعل المتكرر مع فيروس يكون جينومه متماثلًا (مشابهًا) لذلك الموجود في "قاعدة البيانات" ، تنشط الخلية نسخ منطقة كريسبر. نتيجة لسلسلة من العمليات البيولوجية ، يتم تكوين دليل RNA وبروتين ، نوكلياز داخلي ، يجدون مناطق غريبة من الشفرة الوراثية الفيروسية وتدمرها.
كيفية تحرير الجينات باستخدام CRISPR-Cas9؟
يشبه نظام CRISPR-Cas9 المقص الصغير.وهي تتكون من عنصرين: دليل RNA ، والذي "يخبر" الأقسام التي يتم بها تدمير تسلسل النوكليوتيدات ، وبروتين Cas9 ، الذي "يقطع" شريطين من DNA في المكان المناسب. عن طريق تغيير تسلسل النوكليوتيدات لجزء صغير من دليل الحمض النووي الريبي ، يمكن لمثل هذا المقص استهداف أي منطقة مرغوبة تقريبًا من الجين. بمجرد إجراء القطع ، يتم تنشيط آليات الإصلاح الطبيعية للحمض النووي و "لصق" الجزيء ، وعادة ما يتم القضاء على الطفرة الضارة.
عيب هذه الطريقة هو ذلكتؤدي العديد من فواصل الحمض النووي المزدوج إلى طفرات جديدة تسبب آثارًا جانبية من العلاج. على سبيل المثال، قام علماء إسرائيليون بتحليل استخدام كريسبر/كاس9 لعلاج نوع واحد من السرطان وأظهروا أنه بالإضافة إلى النتيجة الإيجابية، فإن إعادة ترتيب الجينوم تضعف استقرار الحمض النووي، وهو ما يمكن أن يؤدي لاحقا إلى سرطانات أخرى.
يعمل الباحثون بنشاط على التحسينطريقة من أجل الحفاظ على الآثار المفيدة وعدم التسبب في ضرر للمريض. على سبيل المثال، لا يمكنك استخدام Cas9 لهذا الغرض، بل بروتين آخر يقطع بعناية واحدًا فقط من شريطي الحمض النووي.
توضيح فني لكيفية عمل المناهج المختلفة لتحرير الجينات. الصورة: Tianxiang Li et al. ، تحويل الإشارات والعلاج الموجه
إذا تم استخدام كريسبر في الأصل فقطببساطة لإجراء تخفيضات في الحمض النووي. ويختبر الباحثون الآن إمكانية استخدام التكنولوجيا الحديثة لتنشيط وإلغاء تنشيط الجينات الفردية، أو إدخال أجزاء جديدة تمامًا من الحمض النووي في الجينوم. وفي الوقت نفسه، تعمل أشكال التحرير الجديدة بشكل مختلف بعض الشيء.
على سبيل المثال ، تقنية التحرير الأساسية(تحرير القاعدة) بدلاً من القطع يستخدم استبدال أحد النوكليوتيدات (القاعدة النيتروجينية) في الجزيء بآخر. باستخدام هذا النهج ، من الممكن استبدال الحزمة القاعدية السيتوزين-الجوانين في موقع معين من الحمض النووي بزوج الثايمين-الأدينين والعكس بالعكس.
كيف تقلل من مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية؟
التطبيق الأكثر وضوحا للجيناتالتحرير في الطب هو علاج الأمراض التي تسببها الطفرات في الجينات. لكن في الواقع ، الاحتمالات أوسع بكثير ، وفقًا لـ Verve Therapeutics. على سبيل المثال ، يقترحون إيقاف أحد الجينات في البشر التي ترمز لبروتين يؤثر على مستويات الكوليسترول في الدم.
أحد الأسباب الشائعة للتطورأمراض القلب والأوعية الدموية - تصلب الشرايين. تؤدي الاضطرابات المرتبطة باستقلاب البروتين والدهون إلى ترسب الكوليسترول داخل الأوعية، مما يتعارض مع تدفق الدم الطبيعي. مع تطورها، يمكن أن تسبب لوحة تصلب الشرايين تجلط الدم، مما يؤدي إلى النوبات القلبية والسكتات الدماغية.
عندما يكون هناك نقص في الكوليسترول ، تنتج الخلايامستقبلات البروتين الدهني الخاصة منخفضة الكثافة التي تلتقط هذه المادة من الدم. أحد الجينات المسؤولة عن مستويات الكوليسترول هو PCSK9. ينظم إنتاج بروتين يحمل نفس الاسم يدمر هذه المستقبلات. أظهرت الدراسات أن تعطيل هذا الجين يؤدي إلى انخفاض مستويات الكوليسترول في الدم وخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.
طلقة واحدة تخفض نسبة الكوليسترول
يستخدم Verve Therapeutics بديلاً عن واحدالأدينين الأساسي (A) للغوانين (G) في منطقة معينة من جين PCSK9 لتعطيل إنتاج البروتين الذي يحمل الاسم نفسه. يتكون الدواء من مرسال RNA (mRNA) ودليل RNA (gRNA) معبأ في جسيمات نانوية دهنية (LDL). يتم حقن الدواء عن طريق الوريد في الدم. يتم امتصاص الجسيمات النانوية بواسطة خلايا الكبد ، وتقوم الحزمة القائمة على mRNA-gRNA بمسح الحمض النووي واستبدال إحدى القواعد.
رسم توضيحي فني لتقنية Verve-101 أثناء العمل. الصورة: علاجات حيوية
أظهرت التجارب على الرئيسيات أن القردة ،الذين تلقوا الدواء ، في غضون أيام قليلة بعد الحقن ، انخفض مستوى الكوليسترول في الدم بنحو 60-70٪. في الوقت نفسه ، تم الحفاظ على النتيجة المحققة لمدة ثمانية أشهر على الأقل.
التأثيرات طويلة المدى للتعرض لـ Verve-101 في الرئيسيات: انخفاض مستويات خط الأساس (ما قبل المعالجة) لبروتين PCSK9 (يسار) والكوليسترول (يمين) في الدم. الصورة: علاجات حيوية
بالنسبة للمرحلة الأولى من التجارب السريرية في Verveاختارت المداواة الأشخاص الذين تم تشخيصهم باضطراب وراثي يسمى فرط كوليسترول الدم العائلي متغاير الزيجوت. هذه طفرة جينية تثبط التعبير عن مستقبلات البروتين الدهني منخفضة الكثافة ، وبالتالي تتراكم مستويات عالية بشكل غير طبيعي من الكوليسترول في الدم.
تشرح الشركة اختيارها حسب الضرورةсоблюдать осторожность при тестировании нового метода: у добровольцев, включенных в первую фазу испытания, уже есть склонность к атеросклерозу и болезни сердца, а потому рискованная терапия оправдана. Если испытания пройдут успешно, в компании планируют расширить как спектр генов, которые можно отключить, так и спектр возможных пациентов.
في المستقبل، قد يؤدي هذا النهج إلىالتطعيم الشامل وليس فقط ضد الميل إلى الإصابة بتصلب الشرايين، ولكن أيضًا، على سبيل المثال، ضد مرض السكري. وفي الوقت نفسه، تشير الشركة إلى أن هذا سيستغرق عدة سنوات.
وتجدر الإشارة إلى أنه حتى الآن لالم تتم الموافقة على طريقة العلاج القائمة على كريسبر للعلاج الجماعي وتستخدم فقط في التجارب السريرية. من المتوقع أن تتخذ هيئة التنظيم الأمريكية (FDA) أول قرار من هذا القبيل في عام 2023.
قراءة المزيد:
تختلف فوائد فيتامين د للوقاية من السرطان حسب الوزن
تم اكتشاف مستعمرة طيور البطريق المخفية بالصدفة من الصور الفضائية
بقعة شمسية عملاقة تتجه نحو الأرض. إنه مرئي للعين المجردة