Сърдечно-съдовите заболявания са водещата причина за смърт в световен мащаб. Световна организация
Подобна ситуация се развива и в Русия.По данни на Росстат през 2021 г. (данни за 2022 г. все още няма) в страната са починали 933,8 хиляди души от заболявания на кръвоносната система. Това е 38% от общия брой на починалите за годината - 2,44 милиона души. Преди началото на пандемията от коронавирус през 2019 г. делът на тези заболявания беше още по-висок: 47% или 841,2 хиляди от 1798,3 хиляди починали.
В такава ситуация не е изненадващо, че медицинскитеорганизации и изследователски институции по света търсят нови начини за предотвратяване, превенция и лечение на сърдечно-съдови заболявания. Всеки знае, че здравословният начин на живот - балансирана диета, редовни упражнения и намаляване на стреса - намалява риска от развитие на такива заболявания. Но Verve Therapeutics предлага да отидем по-далеч: един изстрел, който ще промени ДНК, за да осигури защита през целия живот.
Какво е CRISPR?
CRISPR-Cas9 е един от най-известнитесъвременни методи за генетично редактиране. Тя ви позволява да изключите и изтриете отделни гени или да замените техните секции. Теоретично, това е идеален инструмент за лечение на заболявания чрез трайно коригиране на вредни изходни мутации или разрушаване на гени, причиняващи заболяване, с висока прецизност и ефективност.
Методът, който учените използват, не е такъвизкуствени. Системата CRISPR-Cas9 е еволюирала в бактериите и археите като защитен механизъм срещу фагови и плазмидни инфекции – инфекция от вируси или плазмиди. Изследвания на микроорганизми показват, че тяхната ДНК съдържа повтарящи се области, наречени CRISPR. В основата си това е „база данни със знаци“ на известни вируси, с които тази бактерия или нейните „предци“ са се сблъсквали преди.
При първото взаимодействие с вируса, бактериитесъхранява фрагменти от своя генетичен материал в ДНК. За да активира имунната система, CRISPR работи със специални протеини, наречени Cas. При многократно взаимодействие с вирус, чийто геном е хомоложен (подобен) на съдържащия се в „базата данни“, клетката активира транскрипцията на CRISPR региона. В резултат на поредица от биологични процеси се образува водеща РНК и протеин ендонуклеаза, които намират чужди участъци от вирусния генетичен код и го унищожават.
Как да редактирате гени с CRISPR-Cas9?
Системата CRISPR-Cas9 наподобява малки ножици.Те се състоят от два елемента: водеща РНК, която "казва" на участъците с коя нуклеотидна последователност да се унищожи, и протеин Cas9, който "отрязва" две ДНК вериги на правилното място. Чрез промяна на нуклеотидната последователност на малък сегмент от водещата РНК, такива ножици могат да се насочат към почти всяка желана област на ген. След като се направи разрязването, естествените механизми за възстановяване на ДНК се активират и „сплайсват“ молекулата, обикновено елиминирайки вредната мутация.
Недостатъкът на този метод е, чемножество двуверижни разкъсвания на ДНК водят до нови мутации, които причиняват странични ефекти от терапията. Например израелски учени анализираха използването на CRISPR/Cas9 за лечение на един вид рак и показаха, че в допълнение към положителния резултат пренареждането на генома компрометира стабилността на ДНК, което впоследствие може да доведе до други видове рак.
Изследователите работят активно върху оптимизациятаметод, за да се поддържат полезните ефекти и да не се причинява вреда на пациента. Например, за това можете да използвате не Cas9, а друг протеин, който внимателно отрязва само една от двете ДНК вериги.
Художествена илюстрация на това как работят различните подходи към редактирането на гени. Изображение: Tianxiang Li et al., Сигнална трансдукция и целенасочена терапия
Ако първоначално е използван само CRISPRпросто да прави съкращения в ДНК. Сега изследователите тестват възможността за използване на модернизирана технология за активиране и деактивиране на отделни гени или за вмъкване на изцяло нови ДНК фрагменти в генома. В същото време новите форми на редактиране работят малко по-различно.
Например основна технология за редактиране(редактиране на база) вместо рязане използва замяната на един нуклеотид (азотна основа) в молекулата с друг. Използвайки този подход, е възможно да се замени основният пакет цитозин-гуанин в дадено ДНК място с двойка тимин-аденин и обратно.
Как да намалим риска от сърдечно-съдови заболявания?
Най-очевидното приложение на генетичнитередактирането в медицината е лечение на заболявания, причинени от мутации в гени. Но всъщност възможностите са много по-широки, смятат от Verve Therapeutics. Например, те предлагат да се изключи един от гените при хората, който кодира протеин, който влияе върху нивата на холестерола в кръвта.
Една от честите причини за развитиетосърдечно-съдови заболявания - атеросклероза. Нарушенията, свързани с протеиново-липидния метаболизъм, водят до отлагане на холестерол в съдовете, което пречи на нормалния кръвен поток. Докато се развива, атеросклеротичната плака може да причини тромбоза, водеща до инфаркти и инсулти.
Когато има недостиг на холестерол, клетките произвеждатспециални рецептори за липопротеини с ниска плътност, които улавят това вещество от кръвта. Един от гените, отговорни за нивата на холестерола, е PCSK9. Той регулира производството на протеин със същото име, който разрушава такива рецептори. Проучванията показват, че деактивирането на този ген води до намаляване на нивата на холестерола в кръвта и риска от развитие на сърдечно-съдови заболявания.
Една доза понижава холестерола
Verve Therapeutics използва заместител на единбаза аденин (A) за гуанин (G) в определена област на PCSK9 гена, за да наруши производството на протеина със същото име. Лекарството се състои от информационна РНК (mRNA) и направляваща РНК (gRNA), опаковани в липидна наночастица (LDL). Лекарството се инжектира през вената в кръвта. Наночастиците се абсорбират от чернодробните клетки, базираният на mRNA-gRNA пакет сканира ДНК и замества една от базите.
Художествена илюстрация на технологията Verve-101 в действие. Изображение: Verve Therapeutics
Експерименти с примати показват, че маймуните,които са получили лекарството, в рамките на няколко дни след инжектирането нивото на холестерола в кръвта е намаляло с около 60-70%. В същото време постигнатият резултат се поддържа най-малко осем месеца.
Дългосрочни ефекти от експозицията на Verve-101 при примати: намаляване от изходните нива (преди лечението) на PCSK9 протеин (вляво) и холестерол (вдясно) в кръвта. Изображение: Verve Therapeutics
За фаза I клинични изпитвания във VerveТерапевтиците избраха хора, които са били диагностицирани с генетично заболяване, наречено хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Това е генетична мутация, която потиска експресията на липопротеиновите рецептори с ниска плътност и следователно в кръвта се натрупват необичайно високи нива на холестерол.
Компанията обяснява избора си с необходимостбъдете внимателни, когато тествате нов метод: доброволците, включени в първата фаза на изпитването, вече имат склонност към атеросклероза и сърдечни заболявания и следователно рисковата терапия е оправдана. Ако изпитанията са успешни, компанията планира да разшири както гамата от гени, които могат да бъдат изключени, така и гамата от възможни пациенти.
В бъдеще този подход може да доведе доуниверсална ваксинация и не само срещу склонността към развитие на атеросклероза, но и например срещу диабет. В същото време компанията отбелязва, че това ще отнеме няколко години.
Трябва да се отбележи, че към днешна дата небазираният на CRISPR метод за лечение не е одобрен за масова терапия и се използва само в клинични проучвания. Очаква се първото подобно решение да бъде взето от американския регулатор (FDA) през 2023 г.
Прочетете още:
Ползите от витамин D за профилактика на рака варират според теглото
Скрита колония от пингвини, случайно открита от космически снимки
Гигантско слънчево петно се обръща към Земята. Вижда се с просто око