Kardiovaskulární onemocnění jsou celosvětově hlavní příčinou úmrtí. Světová organizace
Podobná situace se vyvíjí v Rusku.Podle Rosstatu v roce 2021 (údaje za rok 2022 ještě nejsou k dispozici) zemřelo v zemi na nemoci oběhové soustavy 933,8 tisíce lidí. To je 38 % z celkového počtu úmrtí za rok – 2,44 milionu lidí. Před vypuknutím pandemie koronaviru v roce 2019 byl podíl těchto onemocnění ještě vyšší: 47 % neboli 841,2 tisíce z 1 798,3 tisíce úmrtí.
V takové situaci není divu, že lékařskáorganizace a výzkumné instituce po celém světě hledají nové způsoby prevence, prevence a léčby kardiovaskulárních onemocnění. Každý ví, že zdravý životní styl – vyvážená strava, pravidelné cvičení a snižování stresu – snižuje riziko vzniku takových onemocnění. Verve Therapeutics však navrhuje jít ještě dále: jeden výstřel, který změní DNA a poskytne celoživotní ochranu.
Co je CRISPR?
CRISPR-Cas9 je jedním z nejznámějšíchsoučasné metody genetické úpravy. Umožňuje vypnout a smazat jednotlivé geny nebo nahradit jejich sekce. Teoreticky je to ideální nástroj k léčbě nemocí trvalou korekcí škodlivých základních mutací nebo narušení genů způsobujících onemocnění s vysokou přesností a účinností.
Metoda, kterou vědci používají, neníumělý. Systém CRISPR-Cas9 se vyvinul v bakteriích a archaea jako obranný mechanismus proti fágovým a plasmidovým infekcím – infekci viry nebo plasmidy. Studie mikroorganismů ukázaly, že jejich DNA obsahuje opakující se oblasti zvané CRISPR. V jádru se jedná o „databázi znaků“ známých virů, se kterými se tato bakterie nebo její „předci“ již dříve setkali.
Během první interakce s virem se bakterieuchovávat fragmenty svého genetického materiálu v DNA. K aktivaci imunitního systému CRISPR pracuje se speciálními proteiny nazývanými Cas. Při opakované interakci s virem, jehož genom je homologní (podobný) tomu obsaženému v „databázi“, buňka aktivuje transkripci oblasti CRISPR. V důsledku řady biologických procesů se tvoří vodící RNA a protein endonukleáza, které najdou cizí oblasti genetického kódu viru a zničí jej.
Jak upravit geny pomocí CRISPR-Cas9?
Systém CRISPR-Cas9 připomíná drobné nůžky.Skládají se ze dvou prvků: vodící RNA, která „říká“ úsekům, kterými mají nukleotidovou sekvenci zničit, a proteinu Cas9, který „přeřízne“ dva řetězce DNA na správném místě. Změnou nukleotidové sekvence malého segmentu vodící RNA mohou takové nůžky cílit téměř na jakoukoli požadovanou oblast genu. Jakmile je řez proveden, jsou aktivovány přirozené reparační mechanismy DNA a "sestřihnou" molekulu, obvykle eliminující škodlivou mutaci.
Nevýhodou této metody je, žečetné zlomy dvouřetězcové DNA vedou k novým mutacím, které způsobují vedlejší účinky terapie. Izraelští vědci například analyzovali použití CRISPR/Cas9 k léčbě jednoho typu rakoviny a ukázali, že kromě pozitivního výsledku přeuspořádání genomu narušuje stabilitu DNA, což může následně vést k dalším rakovinám.
Výzkumníci aktivně pracují na optimalizacizpůsob, aby byly zachovány příznivé účinky a nedošlo k poškození pacienta. Například k tomu nemůžete použít Cas9, ale jiný protein, který pečlivě řeže pouze jeden ze dvou řetězců DNA.
Umělecká ilustrace toho, jak fungují různé přístupy k editaci genů. Obrázek: Tianxiang Li a kol., Transdukce signálu a cílená terapie
Pokud byl původně použit pouze CRISPRjednoduše udělat řezy v DNA. Vědci nyní testují možnost využití modernizované technologie k aktivaci a deaktivaci jednotlivých genů nebo k vložení zcela nových fragmentů DNA do genomu. Nové formy střihu přitom fungují poněkud jinak.
Například základní editační technologie(editace báze) místo řezání využívá nahrazení jednoho nukleotidu (dusíkaté báze) v molekule jiným. Pomocí tohoto přístupu je možné nahradit svazek bází cytosin-guanin v daném místě DNA párem thymin-adenin a naopak.
Jak snížit riziko kardiovaskulárních onemocnění?
Nejviditelnější aplikace genetikyeditace v medicíně je léčba nemocí, které jsou způsobeny mutacemi v genech. Ve skutečnosti jsou ale možnosti podle Verve Therapeutics mnohem širší. Navrhují například vypnout jeden z genů u lidí, který kóduje protein ovlivňující hladinu cholesterolu v krvi.
Jeden z častých důvodů vývojekardiovaskulární onemocnění - ateroskleróza. Poruchy spojené s metabolismem protein-lipid vedou k ukládání cholesterolu uvnitř cév, což narušuje normální průtok krve. Jak se vyvíjí, aterosklerotický plát může způsobit trombózu vedoucí k infarktu a mrtvici.
Při nedostatku cholesterolu buňky produkujíspeciální lipoproteinové receptory s nízkou hustotou, které zachycují tuto látku z krve. Jedním z genů odpovědných za hladinu cholesterolu je PCSK9. Reguluje produkci stejnojmenného proteinu, který takové receptory ničí. Studie prokázaly, že deaktivace tohoto genu vede ke snížení hladiny cholesterolu v krvi a riziku rozvoje kardiovaskulárních onemocnění.
Jedna dávka snižuje cholesterol
Verve Therapeutics používá náhradu za jedenbáze adeninu (A) za guanin (G) v určité oblasti genu PCSK9 k narušení produkce stejnojmenného proteinu. Lék se skládá z messenger RNA (mRNA) a vodící RNA (gRNA) zabalených v lipidových nanočásticích (LDL). Lék se injikuje žilou do krve. Nanočástice jsou absorbovány jaterními buňkami, svazek na bázi mRNA-gRNA skenuje DNA a nahrazuje jednu z bází.
Umělecká ilustrace technologie Verve-101 v akci. Obrázek: Verve Therapeutics
Pokusy na primátech ukázaly, že opicekteří dostali lék, během několika dnů po injekci se hladina cholesterolu v krvi snížila asi o 60-70%. Dosažený výsledek byl přitom zachován po dobu minimálně osmi měsíců.
Dlouhodobé účinky expozice Verve-101 u primátů: snížení hladin proteinu PCSK9 (vlevo) a cholesterolu (vpravo) v krvi oproti výchozím hodnotám (před léčbou). Obrázek: Verve Therapeutics
Pro fázi I klinických zkoušek ve VerveTerapeuti si vybírali lidi, u kterých byla diagnostikována genetická porucha zvaná heterozygotní familiární hypercholesterolémie. Jedná se o genetickou mutaci, která potlačuje expresi receptorů pro lipoproteiny s nízkou hustotou, a proto se v krvi hromadí abnormálně vysoké hladiny cholesterolu.
Společnost vysvětluje svou volbu nutnostíbuďte opatrní při testování nové metody: dobrovolníci zařazení do první fáze studie již mají sklon k ateroskleróze a srdečním onemocněním, a proto je riziková terapie oprávněná. Pokud budou testy úspěšné, plánuje společnost rozšířit jak spektrum genů, které lze vypnout, tak i okruh možných pacientů.
V budoucnu může tento přístup vést kuniverzální očkování a to nejen proti sklonu k rozvoji aterosklerózy, ale také například proti cukrovce. Společnost zároveň podotýká, že to bude trvat několik let.
Je třeba poznamenat, že k dnešnímu dni neléčebná metoda založená na CRISPR nebyla schválena pro hromadnou terapii a používá se pouze v klinických studiích. Očekává se, že první takové rozhodnutí učiní americký regulátor (FDA) v roce 2023.
Přečtěte si více:
Výhody vitamínu D pro prevenci rakoviny se liší podle hmotnosti
Skrytá kolonie tučňáků náhodně objevená z vesmírných snímků
Obrovská sluneční skvrna se obrací k Zemi. Je vidět pouhým okem