Problém s nedostatkem orgánů
Transplantace orgánů byla jedním z fenomenálních úspěchů medicíny
Transplantační komunita bohužel nebyl schopen uspokojit poptávku po dárcovských orgánech. V posledním desetiletí jistě došlo k nárůstu dostupnosti dárcovských orgánů. Je to ale způsobeno nárůstem počtu „živých“ dárců (především ledvin a do jisté míry i jater a plic) a stále častějším používáním dárcovských orgánů od mrtvých, které byly před mnoha lety považovány za nepoužitelné.
Rozdíl mezi potřebou orgánů a dostupností orgánů se stále prohlubuje navzdory rozsáhlému veřejnému vzdělávání o dárcovství orgánů.
Úmrtí na čekací listině jsou 10pacientů za den a čekací doby pacientů pro všechny hlavní orgány se stále prodlužují. To vede vědce k hledání nových zdrojů dárcovských orgánů. Například ze zvířat. Je to úspěšné?
Pokusy s transplantací zvířecích orgánů
Transplantace orgánu z člověka na člověkaexistuje jen od padesátých let minulého století a vědci pracují na transplantacích orgánů ze zvířat lidem - xenotransplantaci - téměř stejně dlouho. V 60. letech experimentoval Keith Reemtsma s transplantací ledvin šimpanzů lidem. Většina experimentů selhala během několika týdnů, ale jedna žena žila devět měsíců. Většina ostatních pokusů o xenotransplantaci, zejména srdce a plíce, měla podobný úspěch. V roce 1984 v jednom z nejslavnějších mezidruhových transplantací transplantoval Leonard Bailey srdce paviána dítěti Baby Faye. Srdce selhalo po 20 dnech, ale o rok později se stalo branou k první dětské transplantaci srdce z člověka na člověka. V roce 2015 pomocí genetického inženýrství vědci kromě prasečího srdce uchovali po dobu 136 dnů živou a fungující ledvinu paviána.
Doposud nebylo možné mezidruhové transplantace udržet na neurčito. Faktem je, že lidský imunitní systém je vytvořen tak, aby odmítal cizí tělesa, v tomto případě orgány.
Problémy nastávají při laboratorních testechkdyž je lidská krev pumpována přes prasečí orgány. Podle experimentů s transplantací prasečích orgánů společnosti Revvicor, která mimochodem vytvořila klonovanou ovci Dolly a nyní aktivně pracuje v pomalu se rozvíjející oblasti xenotransplantací, je imunitní odpověď spouštěna přirozenými protilátkami namířenými proti epitopu galaktózy, resp. prasečích buněk, která určuje, zda se protilátky přichytí samy nebo ne. Společnost tedy pracuje na změně tohoto epitopu přidáním lidského trombomodulinu, proteinu, který tyto epitopy pokrývá, do prasečího genomu. Díky tomu vypadají více jako lidé, a proto je méně pravděpodobné, že je tělo odmítne.
Výzvou je zaměřit se na genykteré lidské tělo odmítá, a pak najít způsoby, jak je upravit. Pavián, který přežil transplantaci srdce, byl na těžké léčbě imunosupresivními léky a zemřel, když byla zastavena. Vědci se ale nepřestávají snažit.
Proč prasata?
Prasata jsou geneticky daleko od lidí, ale jejich orgánůjsou stejně velké a snadno se množí, a proto se staly terčem xenotransplantace nebo transplantace jiných než lidských orgánů nebo buněk do lidského těla. Prasečí chlopně se již úspěšně používaly při transplantacích srdce.
Problém s transplantací prasečích orgánů
Prasečí orgány nejsou přirozeně kompatibilnílidská těla. Aby byli vhodnější, vědci, jako je čínský biotechnologický startup založený průkopníkem harvardské genetiky Georgem Churchem, Ph.D., použili CRISPR (seskupené pravidelně rozložené krátké palindromické repetice) k provedení 42 simultánních úprav ve 13 prasečí geny. Společnost Qihan Biotech experimentuje s různými editory genomu od svého založení v roce 2017. Tato nejnovější verze, kterou nazývá Pig 3.0, je nejrozšířenější.
Změny jsou navrženy tak, aby zabránily odmítnutí imunity, srážení krve, krvácení a infekci u příjemců transplantátu.
Takže vepřové ledviny, srdce nebo plíce mohouk záchraně lidského života je nutné oklamat lidský imunitní systém tak, aby nerozpoznal, že patří jinému druhu. To je místo, kde přichází technologie pro úpravu genů Crispr, která umožňuje vědcům provádět cílené změny kompletní sady genů na více místech současně. Technologie CRISPR byla použita společností eGenesis k odstranění skupiny virů z genomu prasete, které by po transplantaci mohly do lidského těla vstoupit. Nyní také pracují na odstranění markerů, které identifikují buňky jako cizí, aby je imunitní systém člověka neodmítl.
Společnost oznámila své nálezy v oblasti přírodního biomedicínského inženýrství 21. září.
"Toto je ukázka síly," řeklrozhovor Future Human Jay Fishman, MD, zástupce ředitele transplantačního programu v Massachusetts General Hospital, který nebyl zapojen do studie. "Nemáme dostatek orgánů pro transplantaci." Nyní máme nástroje, které nám umožňují manipulovat s orgány zvířat, abychom se pokusili zajistit, aby tyto orgány fungovaly.“
Vzhledem k velikosti orgánů a funkcí podobnýchčlověk, prasata byla dlouho považována za slibný zdroj pro transplantace lidských orgánů. Existují však dvě hlavní překážky zavádění prasečích orgánů do člověka: rychlé odmítnutí imunity a možnost infekce.
Na povrchu vepřových buněk jsou molekulynazývané antigeny, které se zdají být cizí lidskému imunitnímu systému. Výsledkem je, že jakýkoli prasečí orgán transplantovaný člověku vyvolá silnou imunitní odpověď, která povede k rychlému odmítnutí. Chlopně prasečího srdce se obvykle transplantují lidem po celá desetiletí, ale tkáň prasete je „zafixována“ chemickými látkami, takže buňky již nejsou naživu.
V loňském roce lékaři tento problém překonaliimunitu, když poprvé transplantovali geneticky modifikovanou vepřovou kůži oběti popálení. Prasata byla speciálně chována, aby se zabránilo odmítnutí kůže. Zatímco štěpy vepřové kůže musí být dočasné a nakonec nahrazené kůží z vlastního těla člověka, jsou považovány za klíčový krok směrem k klinickým zkouškám u lidí, kteří používají celé vepřové orgány.
Další potenciální překážkatransplantací orgánů z prasat na člověka je skutečnost, že prasata obsahují ve své DNA rodinu vrozených virů známých jako prasečí endogenní retroviry nebo PERV. Tyto viry mohou být přenášeny na člověka během transplantace, ale jejich riziko pro člověka je stále nejasné.
V roce 2017 Church a další, včetně Luhan Young,Church's Ph.D. ohlásil první prototyp prasete s CRISPR: prase bez PERV. Druhá verze, Pig 2.0, měla změny v imunitním systému. Pig 3.0 (Pig 3.0) kombinuje všechny tyto úpravy.
„Jsou docela zdraví,“ řekl generálŘeditel Qihan Biotech. „Zatím vypadají normálně, pokud jde o jejich fyziologii, plodnost a plodnost.“ Podle krevních testů fungují játra, srdce a ledviny upravených prasat normálně.
Společnost se sídlem v Hangzhou vyprodukovala v Číně asi 2 000 kusů 3,0 prasat. Některým bylo umožněno páření a výslední potomci také měli stejné genetické modifikace jako jejich rodiče.
Otázkou nyní je, je to opravdutyto modifikace činí orgány prasat vhodnějšími pro transplantaci člověka. "Skok víry, který musíme přijmout, je ten, že nyní budou produkovat orgány, které fungují u lidí," říká Fishman. „Ale to ještě nevíme.“
Obecně platí, že zatímco jasný obraz o tom, zda je to možnévědci to nemají. Závazek společnosti Revivicor k orgánům prasat je však osobní, uvádí Smithsonian Magazine. Martina Rothblatt, zakladatelka současné mateřské společnosti Revivicor United Therapeutics, má dceru s plicní arteriální hypertenzí, běžně smrtelnou chorobou plic. Jediným způsobem, jak to vyléčit, je transplantace, takže trávila čas a peníze na transplantace orgánů a tkáňové inženýrství. Revivicor se zaměřuje spíše na srdce a játra než na plíce, protože plíce jsou více ovlivněny imunitním systémem. Řekli, že chtějí provést první kompletní transplantaci orgánu z člověka na člověka za posledních deset let.
Rothblattovým snem je, aby se stal Revivicor„montážní linka“ pro nové varhany, takže „budou vždy v hojnosti“, je jen sen. Přestože bylo dosaženo významného pokroku v tom, jak si orgány udržují svou integritu, přímá transplantace z prasete na člověka je stále ještě daleko.
"Imunologické a patofyziologické problémy,spojené s xenotransplantací prasat … jsou významné a pravděpodobně odrážejí skutečnost, že uplynulo 80 milionů let od doby, kdy se prasata a lidé rozcházeli na evolučním měřítku,“ napsal David K.S. Cooper, chirurg z Transplantačního institutu Thomase E. Starzla na University of Pittsburgh Medical Center, v článku o xenotransplantacích z roku 2012. „Takže, slovy [německého vědce] Klause Hammera, se snažíme ‚přechytračit evoluci‘.“
Kromě vyjmenovaných problémů s imunitoulidské a mezidruhové infekce, vědci také potřebují překročit obtížnou morální hranici. Baileyho transplantace srdce je stále kontroverzní a existují obavy jak o informovaný souhlas ze strany pacienta, tak o dobré životní podmínky zvířat. Skupiny bojující za práva zvířat, jak se dalo očekávat, jsou proti chovu zvířat za účelem odebírání jejich orgánů. Podle MIT Technology Review: „Když lékař transplantoval prasečí srdce člověku, naposledy v Indii, byl zatčen za vraždu v roce 1996.“ .
Testování orgánů na zvířatech
Před editací prasečí orgány mohoubudou použity na lidech, musí být nejprve testovány na opicích, blízkých lidských příbuzných. Podle Yang provedl Qihan Biotech „desítky“ transplantací orgánů z prasete na opici. Společnost věnuje zvláštní pozornost ledvinám, protože jejich potřeba je velmi vysoká, ale také provádí několik transplantací orgánů, aby studovala, jak žijí jiné orgány prasete u opic. Nedávné změny vedly u opic k méně závažným imunitním reakcím než u předchozích prototypů prasat, uvedl Young. Odmítla říci, jak dlouho transplantované opice přežily.
V roce 2016 vědci z amerických národních institutů zdraví oznámili, že se jim podařilo udržet prasečí srdce naživu v paviánu více než dva roky a překonat tak všechny předchozí rekordy.
Ian a Church jsou také spoluzakladateli eGenesis.partnerská společnost Qihan Biotech v Bostonu, která podle MIT Technology Review vyprodukovala více než 100 upravených prasat. Výzkum u opic je však ve Spojených státech drahý a kontroverzní a čínské předpisy jsou příznivější pro výzkum u subhumánních primátů.
Fishman říká, že skutečnost, že prasata se zdajízdravé a plodné a mít normální velikost vrhů je dobrým znamením, že genetická manipulace nepoškodila prasata. CRISPR ale není dokonalý: jedním z jeho dobře známých vedlejších účinků je, že dokáže provádět takzvané „mimo cíl“ změny — nezamýšlené změny jinde v genomu. Některé z těchto malých změn DNA jsou pravděpodobně neškodné, ale jiné mohou mít zdravotní následky.
Rizika a důsledky
Když Yang a její tým použili sekvenovánígenom hledající mimo cílové účinky u upravených prasat, našli několik neúmyslných inzercí a delecí. K těmto nezamýšleným změnám došlo v „nekódujících“ genech těch, které neobsahují pokyny pro výrobu proteinů, které tělo potřebuje. Vědci kdysi považovali tuto část genomu za „zbytečnou DNA“, nyní však chápou, že tyto oblasti mohou mít důležité funkce.
Muhammad Mohiuddin, MD, ředitelsrdeční xenotransplantační program na Lékařské fakultě University of Maryland, který se do práce nezúčastnil, varuje, že rozsáhlé úpravy genů mohou vést k abnormalitám ve zvířecích orgánech.
Říká také, že pro různé orgány mohoujsou vyžadovány různé genetické modifikace. „Musíme dávat pozor, abychom nezměnili více genů, než je nezbytně nutné, abychom se vyhnuli neznámým rizikům.“
Přečtěte si také
Roční mise v Arktidě skončila a data jsou zklamáním. Co čeká lidstvo?
Vědci zjistili, proč jsou děti nejnebezpečnějšími nositeli COVID-19
Hnízdo asijských zabijáckých sršňů nalezeno a zničeno v USA