Hjerte-kar-sygdomme er den største dødsårsag på verdensplan.
En lignende situation er ved at udvikle sig i Rusland.Ifølge Rosstat døde 933,8 tusinde mennesker i 2021 (data for 2022 er endnu ikke tilgængelige) af sygdomme i kredsløbssystemet i landet. Dette er 38% af det samlede antal dødsfald for året - 2,44 millioner mennesker. Før starten af coronavirus-pandemien i 2019 var andelen af sådanne sygdomme endnu højere: 47% eller 841,2 tusinde ud af 1.798,3 tusinde dødsfald.
I en sådan situation er det ikke overraskende, at medicinskorganisationer og forskningsinstitutioner rundt om i verden leder efter nye måder at forebygge, forebygge og behandle hjerte-kar-sygdomme. Alle ved, at en sund livsstil – en afbalanceret kost, regelmæssig motion og stressreduktion – mindsker risikoen for at udvikle sådanne sygdomme. Men Verve Therapeutics foreslår at gå videre: et skud, der vil ændre DNA for at give livslang beskyttelse.
Hvad er CRISPR?
CRISPR-Cas9 er en af de mest kendtenutidens metoder til genetisk redigering. Det giver dig mulighed for at slukke og slette individuelle gener eller erstatte deres sektioner. Teoretisk set er det et ideelt værktøj til at behandle sygdomme ved permanent at korrigere skadelige basislinjemutationer eller forstyrrelse af sygdomsfremkaldende gener med høj præcision og effektivitet.
CRISPR-Cas9-systemet har udviklet sig i bakterier og arkæer som en forsvarsmekanisme modUndersøgelser af mikroorganismer har vist, at deres DNA indeholderI det væsentlige er det en "database med tegn" af kendte vira, som denne bakterie eller dens "forfædre" tidligere har stødt på.
Under den første interaktion med virussen, bakterierneopbevarer fragmenter af dets genetiske materiale i DNA. For at aktivere immunsystemet arbejder CRISPR med specielle proteiner kaldet Cas. Ved gentagen interaktion med en virus, hvis genom er homologt (svarende) til det indeholdt i "databasen", aktiverer cellen transskriptionen af CRISPR-regionen. Som et resultat af en række biologiske processer dannes et guide-RNA og et protein, endonuklease, som finder fremmede områder af den virale genetiske kode og ødelægger den.
Hvordan redigerer man gener med CRISPR-Cas9?
CRISPR-Cas9-systemet ligner en lille saks.De består af to elementer: et guide-RNA, som "fortæller" sektionerne, med hvilken nukleotidsekvens der skal ødelægges, og Cas9-proteinet, som "skærer" to DNA-strenge på det rigtige sted. Ved at ændre nukleotidsekvensen af et lille segment af guide-RNA'et kan sådanne sakse målrette mod næsten enhver ønsket region af et gen. Når først snittet er lavet, aktiveres DNA'ets naturlige reparationsmekanismer og "splejser" molekylet, hvilket normalt eliminerer den skadelige mutation.
Ulempen ved denne metode er, at talrige brud i dobbeltstrenget DNA fører tiltil nye mutationer, der forårsager bivirkninger fra behandlingen.For eksempel analyserede israelske forskere brugen af CRISPR / Cas9 til behandling af en af kræfttyperne og viste, at ud over et positivt resultat sætter omlejring af genometDNA'ets stabilitet er kompromitteret, hvilket senere kan føre til andre kræftformer.
Forskere arbejder aktivt med optimeringmetode for at bevare gavnlige virkninger og ikke forårsage skade på patienten. For eksempel, til dette kan du ikke bruge Cas9, men et andet protein, der omhyggeligt kun skærer en af de to DNA-strenge.
Kunstnerisk illustration af, hvordan forskellige tilgange til genredigering fungerer. Billede: Tianxiang Li et al., Signal Transduction and Targeted Therapy
Hvis CRISPR oprindeligt kun blev brugtblot at lave snit i DNA. Forskere tester nu muligheden for at bruge moderniseret teknologi til at aktivere eller deaktivere individuelle gener eller indsætte helt nye DNA-fragmenter i genomet. Samtidig fungerer de nye redigeringsformer noget anderledes.
For eksempel grundlæggende redigeringsteknologi(base-redigering) i stedet for at skære bruger udskiftning af et nukleotid (nitrogenholdig base) i molekylet med et andet. Ved at bruge denne tilgang er det muligt at erstatte cytosin-guanin-basebundtet på et givet DNA-sted med et thymin-adenin-par og omvendt.
Hvordan reducerer man risikoen for hjertekarsygdomme?
Den mest oplagte anvendelse af genetiskredigering i medicin er behandling af sygdomme, der er forårsaget af mutationer i gener. Men faktisk er mulighederne meget bredere, ifølge Verve Therapeutics. For eksempel foreslår de at slukke for et af de gener hos mennesker, der koder for et protein, der påvirker blodets kolesteroltal.
En af de almindelige årsager til udviklingenhjerte-kar-sygdomme - åreforkalkning. Forstyrrelser forbundet med protein-lipidmetabolisme fører til aflejring af kolesterol inde i karrene, hvilket forstyrrer normal blodgennemstrømning. Efterhånden som den udvikler sig, kan en aterosklerotisk plak forårsage trombose, hvilket fører til hjerteanfald og slagtilfælde.
Når der er mangel på kolesterol, producerer cellerspecielle low-density lipoprotein-receptorer, der fanger dette stof fra blodet. Et af generne, der er ansvarlige for kolesterolniveauet, er PCSK9. Det regulerer produktionen af et protein af samme navn, der ødelægger sådanne receptorer. Undersøgelser har vist, at deaktivering af dette gen fører til et fald i blodets kolesteroltal og risikoen for at udvikle hjerte-kar-sygdomme.
Et skud sænker kolesterol
Verve Therapeutics bruger en erstatning for enbase adenin (A) for guanin (G) i en bestemt region af PCSK9-genet for at forstyrre produktionen af proteinet af samme navn. Lægemidlet består af messenger RNA (mRNA) og guide RNA (gRNA) pakket i en lipid nanopartikel (LDL). Medicinen sprøjtes ind i blodet gennem en vene. Nanopartiklerne absorberes af levercellerne, det mRNA-gRNA-baserede bundt scanner DNA'et og erstatter en af baserne.
Kunstnerisk illustration af Verve-101 teknologien i aktion. Billede: Verve Therapeutics
Eksperimenter med primater har vist, at aber,som fik medicinen, inden for få dage efter injektionen faldt niveauet af kolesterol i blodet med omkring 60-70%. Samtidig blev det opnåede resultat fastholdt i mindst otte måneder.
Langtidsvirkninger af Verve-101 eksponering hos primater: reduktion fra baseline (før-behandling) niveauer af PCSK9 protein (venstre) og kolesterol (højre) i blodet. Billede: Verve Therapeutics
Til fase I kliniske forsøg hos VerveTerapeutik valgte personer, der blev diagnosticeret med en genetisk lidelse kaldet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi. Dette er en genetisk mutation, der undertrykker ekspressionen af low-density lipoprotein-receptorer, og derfor ophobes unormalt høje niveauer af kolesterol i blodet.
Virksomheden forklarer sit valg med nødvendighedVær forsigtig, når du tester en ny metode: De frivillige, der indgår i første fase af forsøget, har allerede en tendens til åreforkalkning og hjertesygdomme, og derfor er risikofyldt behandling berettiget. Hvis forsøgene lykkes, planlægger virksomheden at udvide både rækken af gener, der kan slås fra, og rækken af mulige patienter.
I fremtiden kan denne tilgang føre tiluniversel vaccination og ikke kun mod tendensen til at udvikle åreforkalkning, men også for eksempel mod diabetes. Selskabet noterer sig samtidig, at det vil tage flere år.
Det skal bemærkes, at til dato har nejden CRISPR-baserede behandlingsmetode er ikke godkendt til masseterapi og bruges kun i kliniske forsøg. Den første sådan beslutning forventes at blive truffet af den amerikanske regulator (FDA) i 2023.
Læs mere:
Fordelene ved D-vitamin til forebyggelse af kræft varierer efter vægt
Skjult koloni af pingviner opdaget ved et uheld fra rumbilleder
En kæmpe solplet vender sig mod Jorden. Det er synligt med det blotte øje