Organ mangel problem
Organtransplantation har været en af medicinens fænomenale succeshistorier
Desværre gør transplantationssamfundet det ikkevar i stand til at imødekomme efterspørgslen efter donororganer. Der har bestemt været en stigning i tilgængeligheden af donororganer i løbet af det sidste årti. Men dette skyldes en stigning i antallet af "levende" donorer (primært nyrer og til en vis grad - lever og lunger) og den stadig hyppigere brug af donororganer fra de døde, som for mange år siden blev anset for ubrugelige.
Kløften mellem behovet for organer og tilgængeligheden af organer fortsætter med at blive større på trods af omfattende offentlig uddannelse om organdonation.
Dødsfald på ventelisten er 10patienter om dagen, og patientens ventetider for alle større organer fortsætter med at stige. Dette får videnskabsmænd til at lede efter nye kilder til donororganer. For eksempel fra dyr. Er det vellykket?
Dyrorgantransplantationsforsøg
Organtransplantation fra person til personhar kun eksisteret siden 1950'erne, og forskere har arbejdet på organtransplantationer fra dyr til mennesker - xenotransplantation - i næsten lige så længe. I 60'erne eksperimenterede Keith Reemtsma med at transplantere chimpanse-nyrer til mennesker. De fleste af eksperimenterne mislykkedes inden for få uger, men en kvinde levede i ni måneder. De fleste andre forsøg på xenotransplantation, især hjertet og lungerne, har haft lignende succes. I 1984, i en af de mest berømte transplantationer mellem arter, transplanterede Leonard Bailey hjertet af en bavian i en baby, Baby Fay. Hjertet svigtede efter 20 dage, men et år senere blev det porten til den første pædiatriske menneske-til-menneske-hjertetransplantation. I 2015 bevarede forskere ud over et svinehjerte ved hjælp af genteknologi en levende og fungerende bavianernyre i 136 dage.
Indtil nu kunne transplantationer af arter ikke opretholdes på ubestemt tid. Faktum er, at det menneskelige immunsystem er bygget på en sådan måde, at det afviser fremmedlegemer, i dette tilfælde organer.
Der opstår problemer i laboratorietestsnår menneskeblod pumpes gennem en grises organer. Ifølge forsøg med griseorgantransplantation udført af Revivicor, som i øvrigt skabte det klonede får Dolly og nu aktivt arbejder i det langsomt udviklende område xenotransplantation, udløses immunresponset af naturlige antistoffer rettet mod galaktoseepitopen, eller den del af grisens epitop. celler, der bestemmer, om antistoffer skal binde sig eller ej. Så virksomheden arbejder på at ændre denne epitop ved at tilføje humant trombomodulin, et protein, der dækker disse epitoper, til grisegenomet. Dette får dem til at fremstå mere menneskelignende og derfor mindre tilbøjelige til, at kroppen afviser dem.
Udfordringen er at målrette genersom afvises af den menneskelige krop, og derefter finde måder at redigere dem på. Bavianen, der overlevede hjertetransplantationen, var på en tung behandling med immunsuppressive medicin og døde, da den blev stoppet. Men videnskabsmænd stopper ikke med at prøve.
Hvorfor svin?
Grise er genetisk langt fra mennesker, men deres organerer af samme størrelse og lette at avle, hvorfor de er blevet et mål for xenotransplantation eller transplantation af ikke-menneskelige organer eller celler i menneskekroppen. Svineventiler er allerede blevet anvendt med succes i hjertetransplantationer.
Grisorgantransplantationsproblem
Griseorganer er ikke naturligt kompatible medmenneskelige kroppe. For at gøre dem mere passende anvendte forskere for eksempel en kinesisk bioteknologi-start grundlagt af Harvard genetik-pioner George Church, Ph.D., CRISPR (klyngede regelmæssigt mellemrum korte palindromiske gentagelser) til at foretage 42 samtidige ændringer i 13 svinegener. Qihan Biotech har eksperimenteret med forskellige genomredaktører siden grundlæggelsen i 2017. Denne seneste version, som hun kalder Pig 3.0, er den mest redigerede.
Ændringerne er designet til at forhindre immunafstødning, blodpropper, blødning og infektion hos transplantationsmodtagere.
Så at en svinekød nyre, hjerte eller lunge kanfor at redde en persons liv er det nødvendigt at narre det menneskelige immunsystem, så det ikke genkender, at det tilhører en anden art. Det er her, Crispr-genredigeringsteknologi kommer ind, så forskere kan foretage målrettede ændringer i et komplet sæt gener flere steder samtidigt. CRISPR-teknologi blev brugt af eGenesis til at fjerne en gruppe vira fra svinets genom, som nogle frygter kan komme ind i menneskekroppen efter transplantation. De arbejder nu også på at fjerne markører, der identificerer celler som fremmede, så personens immunsystem ikke afviser dem.
Virksomheden rapporterede sine fund i Natural Biomedical Engineering den 21. september.
"Dette er en magtdemonstration," sagde deninterview Future Human Jay Fishman, MD, associeret direktør for transplantationsprogrammet på Massachusetts General Hospital, som ikke var involveret i undersøgelsen. ”Vi har ikke nok organer til transplantation. Vi har nu værktøjerne til at manipulere dyreorganer for at prøve at få disse organer til at fungere."
I betragtning af størrelsen på organer og funktioner svarende tilmenneske har grise længe været betragtet som en lovende kilde til transplantationer af menneskelige organer. Men der er to hovedhindringer for at introducere griseorganer til mennesker: hurtig immunafstødning og muligheden for infektion.
Der er molekyler på overfladen af svinecellerkaldes antigener, der synes fremmed for det menneskelige immunsystem. Som et resultat vil ethvert svineorgan transplanteret til et menneske fremkalde en alvorlig immunrespons, hvilket fører til hurtig afstødning. Grisehjerteventiler er normalt blevet transplanteret til mennesker i årtier, men svinevæv er "fikseret" med kemikalier, så cellerne ikke længere lever.
Sidste år overvandt læger dette problem medimmunitet, da de først transplanterede genetisk modificeret svinehud til et brændoffer. Grisene blev specielt opdrættet for at forhindre hudafstødning. Mens svinhudtransplantater skal være midlertidige og til sidst erstattes med hud fra en persons egen krop, ses de som et nøgle skridt mod kliniske forsøg hos mennesker, der bruger hele svineorganer.
En anden potentiel hindring fororgantransplantation fra svin til mennesker er det faktum, at svin i deres DNA indeholder en familie af medfødte vira kendt som svineendogene retrovirus eller PERV'er. Disse vira kan overføres til mennesker under transplantation, men deres risiko for mennesker er stadig uklar.
I 2017 tog Church og andre, herunder Luhan Young,Kirkens ph.d. rapporterede om den første prototype svin med CRISPR: en gris uden PERV. Den anden version, Pig 2.0, havde ændringer i immunsystemet. Pig 3.0 (Pig 3.0) kombinerer alle disse ændringer.
"De er ret sunde," sagde generalenDirektør for Qihan Biotech. "Indtil videre ser de normale ud med hensyn til deres fysiologi, fertilitet og fertilitet." Ifølge blodprøver fungerer de redigerede grisers lever, hjerte og nyrer normalt.
Det Hangzhou-baserede firma har produceret ca. 2.000 dyr af 3.0 svin i Kina. Nogle fik lov til at parre sig, og det resulterende afkom bærer også de samme genetiske modifikationer som deres forældre.
Nu er spørgsmålet, er det virkeligdisse modifikationer gør svineorganer mere egnede til human transplantation. ”Troens spring, vi er nødt til at tage, er, at de nu vil producere organer, der fungerer hos mennesker,” siger Fishman. "Men det ved vi ikke endnu."
Generelt, mens det er et klart billede af, om det er muligtforskere har det ikke. Revivicors forfølgelse af svineorganer er dog personlig, bemærker Smithsonian Magazine. Martina Rothblatt, grundlægger af det nuværende moderselskab Revivicor United Therapeutics, har en datter med pulmonal arteriel hypertension, en almindeligvis dødelig lungesygdom. Den eneste måde at helbrede dette på er med en transplantation, så hun brugte tid og penge på organtransplantationer og vævsteknik. Revivicor fokuserer på hjertet og leveren snarere end lungerne, fordi lungerne er mere påvirket af immunsystemet. De sagde, at de ville udføre den første komplette organtransplantation fra gris til menneske i et årti.
Rothblatts drøm er, at Revivicor bliveret "samlebånd" for nye orgler, så "de vil altid være i overflod", er bare en drøm. Selvom der er gjort betydelige fremskridt med hensyn til, hvordan organer opretholder deres integritet, er der stadig lang vej til direkte gris-til-menneske-transplantation.
"Immunologiske og patofysiologiske problemer,forbundet med xenotransplantation af grise … er betydelige og afspejler sandsynligvis det faktum, at der er gået 80 millioner år, siden grise og mennesker divergerede langs den evolutionære skala,” skrev David K.S. Cooper, en kirurg ved Thomas E. Starzl Transplant Institute ved University of Pittsburgh Medical Center, i en artikel fra 2012 om xenotransplantation. "Så, med den [tyske videnskabsmand] Klaus Hammers ord, forsøger vi at 'overliste evolutionen'."
Ud over de anførte immunitetsproblemerinfektioner mellem mennesker og arter, skal videnskabsmænd også krydse en vanskelig moralsk grænse. Baileys hjertetransplantation er stadig kontroversiel, og der er bekymringer om både informeret samtykke fra patientens side og dyrenes velfærd. Dyrerettighedsgrupper er, som man kunne forvente, imod opdræt af dyr med det formål at høste deres organer. Ifølge MIT Technology Review: "Sidst en læge transplanterede et grisehjerte ind i et menneske var i Indien, blev han arresteret for mord i 1996."
Organforsøg fra dyr
Før de redigerede svineorganer kanvil blive brugt på mennesker, skal de først testes på aber, nære menneskelige slægtninge. Ifølge Yang har Qihan Biotech udført "snesevis" af organtransplantationer fra svin til abe. Virksomheden lægger særlig vægt på nyrerne, da behovet for dem er meget stort, men udfører også flere organtransplantationer for at undersøge, hvordan andre organer hos grisen lever i aber. De seneste ændringer har resulteret i mindre alvorlige immunresponser hos aber end i tidligere svineprototyper, sagde Young. Hun nægtede at sige, hvor længe de transplanterede aber overlevede.
I 2016 meddelte forskere ved US National Institutes of Health, at de havde formået at holde et grisehjerte i live i en bavian i over to år og bryde alle tidligere rekorder.
Ian og Church er også medstiftere af eGenesis.partnerfirmaet Qihan Biotech i Boston, der har produceret over 100 redigerede svin, ifølge MIT Technology Review. Men forskning i aber er dyr og kontroversiel i USA, og kinesiske regler er mere befordrende for forskning i ikke-menneskelige primater.
Fishman siger, at det faktum, at grise synessunde og frugtbare og at have kuld af normal størrelse er et godt tegn på, at den genetiske manipulation ikke har skadet grisene. Men CRISPR er ikke perfekt: en af dens velkendte bivirkninger er, at den kan foretage såkaldte "off-target" ændringer — utilsigtede ændringer andre steder i genomet. Nogle af disse små DNA-ændringer er sandsynligvis harmløse, men andre kan have sundhedsmæssige konsekvenser.
Risici og konsekvenser
Da Yang og hendes team brugte sekventeringgenom for at søge efter effekter uden for målgruppen hos redigerede svin, fandt de flere utilsigtede indsættelser og sletninger. Disse utilsigtede ændringer er sket i de "ikke-kodende" gener hos dem, der ikke indeholder instruktioner til fremstilling af proteiner, som kroppen har brug for. Forskere betragtede engang denne del af genomet som "junk DNA", men nu forstår de, at disse områder kan have vigtige funktioner.
Muhammad Mohiuddin, MD, direktørhjerte xenotransplantationsprogrammet ved University of Maryland School of Medicine, som ikke var involveret i arbejdet, advarer om, at omfattende genmodifikationer kan føre til abnormiteter i dyreorganer.
Han siger også, at for forskellige organer kanforskellige genetiske modifikationer er påkrævet. "Vi skal være forsigtige med ikke at ændre flere gener, end det er absolut nødvendigt for at undgå ukendte risici."
Læs også
Den årlige mission i Arktis er afsluttet, og dataene er skuffende. Hvad venter menneskeheden?
Forskere har fundet ud af, hvorfor børn er de farligste bærere af COVID-19
Rede af asiatiske morderhornets fundet og ødelagt i USA