3D-kort, der viser, hvordan protein beskytter organer mod toksiner

Forskere fra Columbia University undersøgte funktionen af ​​membranproteinet LRP2, der findes i celler

nyrer og menneskelig hjerne og ansvarlig fortransport af stoffer. Analysen afslørede, hvordan det lille protein formår at krydse flere cellemembraner for at levere sin last. Studieresultaterne åbner op for nye farmaceutiske tilgange til behandling af kronisk nyresygdom, Alzheimers sygdom og andre sygdomme.

Typisk er LRP2 på overfladencellemembran og venter på en mulighed for at fange et forbipasserende molekyle. Efter at et protein binder sig til et molekyle, absorberer cellen den del af dens overflade, der indeholder proteinet, og danner en indre vesikel kaldet et endosom. LRP2 frigiver derefter molekylet inde i cellen, og endosomet bringer proteinet tilbage til overfladen.

Funktionsprincippet for LRP2-proteinet i og uden for cellen. Animation: A. Fitzpatrick, A Beenken, L. Shapiro, Columbia's Zuckerman Institute

For at forstå, hvordan denne "færge" fungerer,Forskerne indsamlede prøver af LRP2-proteinet fra 500 musenyrer. De anbragte en del af proteinet i en opløsning med en pH på 7,5, hvilket svarer til det ekstracellulære rum, og en del i en opløsning, der efterligner endosomer, med en pH på 5,2. Ved hjælp af et kryoelektronmikroskop tog de billeder af proteinerne og forbandt dem derefter sammen på en computer og skabte tredimensionelle kort over proteinet i både åbne og lukkede formationer.

3D-modellen viser, at proteinetomdannes fra en mere åben struktur ved en næsten neutral pH uden for cellen til en sammenklumpet form ved en sur pH inde i cellen. Disse formændringer gør det muligt for LRP2 at fange molekyler udefra cellen og frigive dem inde i den. Forskerne foreslår, at de ladede calciumatomer holder proteinet åbent ved ekstracellulær pH. Men når pH falder på grund af tilstrømningen af ​​brintioner ind i endosomet, fortrænger sidstnævnte calcium, hvilket får proteinet til at trække sig sammen.

Åben og lukket tilstand af LRP2-proteinet. Billede: Andrew Beenken et al., Cell

Når LRP2-proteiner ikke indeholder mutationer, lykkes detopretholde molekylær balance, for eksempel i blod og hjernevæv, bemærker undersøgelsens forfattere. Men når der er selv små ændringer i den enorme molekylære anatomi af LRP, bidrager disse proteiner til udviklingen af ​​sygdomme. 

Proteinfejl i nyrerne kan forårsagekronisk nyresygdom, Donne-Barrow syndrom og en række fatale nefrologiske tilstande hos nyfødte. Lidelser i hjernen bidrager til udviklingen af ​​Alzheimers sygdom. At forstå, hvordan denne komplekse molekylære mekanisme virker, vil hjælpe i behandlingen af ​​forskellige sygdomme, siger videnskabsmænd.

Læs mere:

Et kraftigt udbrud brød ud på Solen: det har allerede påvirket Jorden

Middelalderfæstning opdaget ved et uheld i skoven: fundet overraskede videnskabsmænd

Forskere har fundet en ny genetisk sygdom hos børn: hvordan den manifesterer sig

På omslaget: to tilstande af LRP2-proteinet. Billede: A. Fitzpatrick, A Beenken, L. Shapiro, Columbias Zuckerman Institute