Organmangelproblem
Die Organtransplantation ist eine der phänomenalen Erfolgsgeschichten der Medizin
Leider nicht die Transplantationsgemeinschaftkonnte die Nachfrage nach Spenderorganen befriedigen. In den letzten zehn Jahren hat die Verfügbarkeit von Spenderorganen sicherlich zugenommen. Dies ist jedoch auf eine Zunahme der Anzahl "lebender" Spender (hauptsächlich Nieren und in gewissem Maße - Leber und Lunge) und die zunehmende Verwendung von Spenderorganen von Toten zurückzuführen, die vor vielen Jahren als unbrauchbar galten.
Die Kluft zwischen dem Bedarf an Organen und der Verfügbarkeit von Organen vergrößert sich trotz umfassender Aufklärung der Öffentlichkeit über Organspenden weiter.
Auf der Warteliste stehen 10 TodesfällePatienten pro Tag und die Wartezeiten der Patienten für alle wichtigen Organe nehmen weiter zu. Dies veranlasst Wissenschaftler, nach neuen Quellen für Spenderorgane zu suchen. Zum Beispiel von Tieren. Ist es erfolgreich?
Tierorgantransplantationsexperimente
Organtransplantation von Person zu Persongibt es erst seit den 1950er Jahren, und Wissenschaftler haben fast genauso lange an Organtransplantationen von Tieren auf Menschen - Xenotransplantation - gearbeitet. In den 60er Jahren experimentierte Keith Reemtsma mit der Transplantation von Schimpansen-Nieren auf Menschen. Die meisten Experimente scheiterten innerhalb weniger Wochen, aber eine Frau lebte neun Monate. Die meisten anderen Xenotransplantationsversuche, insbesondere Herz und Lunge, waren ähnlich erfolgreich. Im Jahr 1984 transplantierte Leonard Bailey bei einer der bekanntesten Transplantationen zwischen den Arten das Herz eines Pavians in ein Baby, Baby Faye. Das Herz versagte nach 20 Tagen, aber ein Jahr später wurde es das Tor zur ersten pädiatrischen Herztransplantation von Mensch zu Mensch. Mit Hilfe der Gentechnik haben Wissenschaftler 2015 neben dem Herzen eines Schweins 136 Tage lang eine lebende und funktionierende Pavian-Niere erhalten.
Bisher konnten Transplantationen zwischen Arten nicht auf unbestimmte Zeit aufrechterhalten werden. Tatsache ist, dass das menschliche Immunsystem so aufgebaut ist, dass Fremdkörper, in diesem Fall Organe, abgestoßen werden.
Bei Laboruntersuchungen treten Probleme aufwenn menschliches Blut durch die Organe eines Schweins gepumpt wird. Nach Experimenten mit Schweineorgantransplantationen von Revivicor, das übrigens das geklonte Schaf Dolly geschaffen hat und jetzt aktiv auf dem sich langsam entwickelnden Gebiet der Xenotransplantation arbeitet, wird die Immunantwort durch natürliche Antikörper ausgelöst, die gegen das Galactose-Epitop oder einen Teil davon gerichtet sind der Schweinezellen, die darüber entscheidet, ob sich Antikörper anlagern oder nicht. Deshalb arbeitet das Unternehmen daran, dieses Epitop zu verändern, indem es dem Schweinegenom menschliches Thrombomodulin hinzufügt, ein Protein, das diese Epitope abdeckt. Dadurch wirken sie menschlicher und es ist weniger wahrscheinlich, dass der Körper sie abstößt.
Die Herausforderung besteht darin, Gene gezielt anzugreifendie vom menschlichen Körper abgelehnt werden, und dann Wege finden, sie zu bearbeiten. Der Pavian, der die Herztransplantation überlebte, erhielt eine starke Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten und starb, als die Behandlung abgebrochen wurde. Aber Wissenschaftler hören nicht auf, es zu versuchen.
Warum Schweine?
Schweine sind genetisch weit vom Menschen entfernt, aber ihre OrganeSie sind gleich groß und leicht zu züchten, weshalb sie zu Zielen für die Xenotransplantation oder Transplantation nichtmenschlicher Organe oder Zellen in den menschlichen Körper geworden sind. Schweineklappen wurden bereits erfolgreich bei Herztransplantationen eingesetzt.
Problem der Schweineorgantransplantation
Schweineorgane sind natürlich nicht kompatibel mitmenschliche Körper. Um sie angemessener zu machen, verwendeten Wissenschaftler, beispielsweise ein chinesisches Biotech-Startup, das vom Harvard-Genetikpionier George Church, Ph.D., gegründet wurde, CRISPR (Clustered Regular Interspaced Short Palindromic Repeats), um 42 simultane Modifikationen in 13 durchzuführen Schweinegene. Qihan Biotech experimentiert seit seiner Gründung im Jahr 2017 mit verschiedenen Genom-Editoren. Diese neueste Version, die sie Pig 3.0 nennt, ist die am weitesten verbreitete.
Die Änderungen sollen Immunabstoßung, Blutgerinnung, Blutungen und Infektionen bei Transplantatempfängern verhindern.
Damit kann eine Schweinefleischniere, ein Herz oder eine LungeUm das Leben eines Menschen zu retten, muss das Immunsystem des Menschen ausgetrickst werden, damit es nicht erkennt, dass es zu einer anderen Spezies gehört. Hier kommt die Crispr-Gen-Editing-Technologie ins Spiel, mit der Forscher an mehreren Standorten gleichzeitig gezielt Änderungen an einem vollständigen Satz von Genen vornehmen können. Die CRISPR-Technologie wurde von eGenesis verwendet, um eine Gruppe von Viren aus dem Schweinegenom zu entfernen, von denen befürchtet wird, dass sie nach der Transplantation in den menschlichen Körper gelangen könnten. Sie arbeiten jetzt auch daran, Marker zu entfernen, die Zellen als fremd identifizieren, damit das Immunsystem der Person sie nicht abstößt.
Das Unternehmen berichtete am 21. September über seine Ergebnisse in Natural Biomedical Engineering.
„Das ist eine Machtdemonstration“, sagte derInterview Zukünftiger Mensch Jay Fishman, MD, stellvertretender Direktor des Transplantationsprogramms am Massachusetts General Hospital, der nicht an der Studie beteiligt war. „Wir haben nicht genügend Organe für eine Transplantation. Wir verfügen jetzt über die Werkzeuge, um tierische Organe zu manipulieren und zu versuchen, diese Organe zum Funktionieren zu bringen.“
Angesichts der Größe der Organe und Funktionen ähnlichSchweine vom Menschen gelten seit langem als vielversprechende Quelle für Organtransplantationen beim Menschen. Es gibt jedoch zwei Haupthindernisse für die Einführung von Schweineorganen in den Menschen: eine schnelle Immunabstoßung und die Möglichkeit einer Infektion.
Auf der Oberfläche von Schweinezellen befinden sich Molekülegenannt Antigene, die dem menschlichen Immunsystem fremd erscheinen. Infolgedessen löst jedes in einen Menschen transplantierte Schweineorgan eine schwere Immunantwort aus, die zu einer raschen Abstoßung führt. Schweineherzklappen werden normalerweise seit Jahrzehnten in Menschen transplantiert, aber Schweinegewebe wird mit Chemikalien „fixiert“, so dass die Zellen nicht mehr leben.
Letztes Jahr haben Ärzte dieses Problem mit überwundenImmunität, als sie zum ersten Mal gentechnisch veränderte Schweinehaut in ein Verbrennungsopfer transplantierten. Die Schweine wurden speziell gezüchtet, um eine Abstoßung der Haut zu verhindern. Während Schweinehauttransplantate vorübergehend sein müssen und schließlich durch Haut aus dem eigenen Körper einer Person ersetzt werden müssen, werden sie als wichtiger Schritt in Richtung klinischer Studien am Menschen angesehen, bei denen ganze Schweineorgane verwendet werden.
Ein weiteres potenzielles Hindernis fürOrgantransplantation von Schweinen auf Menschen ist die Tatsache, dass Schweine in ihrer DNA eine Familie angeborener Viren enthalten, die als endogene Schweine-Retroviren oder PERVs bekannt sind. Diese Viren können während der Transplantation auf den Menschen übertragen werden, ihr Risiko für den Menschen ist jedoch noch unklar.
Im Jahr 2017 haben Church und andere, darunter Luhan Young,Churchs Ph.D. berichtete über den ersten CRISPR-Schweineprototyp: ein PERV-freies Schwein. Die zweite Version, Pig 2.0, hatte Veränderungen im Immunsystem. Pig 3.0 (Pig 3.0) kombiniert all diese Änderungen.
"Sie sind ziemlich gesund", sagte der GeneralDirektor von Qihan Biotech. "Bisher sehen sie in Bezug auf Physiologie, Fruchtbarkeit und Fruchtbarkeit normal aus." Laut Blutuntersuchungen funktionieren Leber, Herz und Nieren der bearbeiteten Schweine normal.
Das in Hangzhou ansässige Unternehmen hat in China etwa 2.000 Stück 3,0 Schweine produziert. Einige durften sich paaren, und die resultierenden Nachkommen tragen auch die gleichen genetischen Veränderungen wie ihre Eltern.
Nun ist die Frage, ist es wirklichDiese Modifikationen machen Schweineorgane für die Transplantation beim Menschen besser geeignet. "Der Glaubenssprung, den wir machen müssen, ist, dass sie jetzt Organe produzieren, die beim Menschen funktionieren", sagt Fishman. "Aber das wissen wir noch nicht."
Im Allgemeinen ist dabei ein klares Bild davon, ob es möglich istWissenschaftler haben es nicht. Revivicors Streben nach Schweineorganen ist jedoch persönlich, sagt das Smithsonian Magazine. Martina Rothblatt, Gründerin der derzeitigen Muttergesellschaft Revivicor United Therapeutics, hat eine Tochter mit pulmonaler arterieller Hypertonie, einer häufig tödlichen Lungenerkrankung. Die einzige Möglichkeit, dies zu heilen, ist eine Transplantation. Sie verbrachte Zeit und Geld mit Organtransplantationen und Tissue Engineering. Revivicor konzentriert sich eher auf Herz und Leber als auf die Lunge, da die Lunge stärker vom Immunsystem betroffen ist. Sie sagten, dass sie die erste vollständige Organtransplantation von Schwein zu Mensch seit einem Jahrzehnt durchführen wollen.
Rothblatts Traum ist es, Revivicor zu werdenEin „Fließband“ für neue Organe, damit „sie immer im Überfluss vorhanden sein werden“, sei nur ein Traum. Obwohl erhebliche Fortschritte bei der Wahrung der Integrität von Organen erzielt wurden, ist eine direkte Transplantation vom Schwein auf den Menschen noch weit entfernt.
„Immunologische und pathophysiologische Probleme,im Zusammenhang mit Xenotransplantation von Schweinen … sind bedeutsam und spiegeln wahrscheinlich die Tatsache wider, dass 80 Millionen Jahre vergangen sind, seit sich Schweine und Menschen entlang der Evolutionsskala auseinander entwickelt haben“, schrieb David K.S. Cooper, Chirurg am Thomas E. Starzl Transplant Institute am University of Pittsburgh Medical Center, in einem Artikel aus dem Jahr 2012 über Xenotransplantation. „Wir versuchen also, um es mit den Worten des [deutschen Wissenschaftlers] Klaus Hammer zu sagen, ‚die Evolution auszutricksen‘.“
Zusätzlich zu den aufgeführten ImmunitätsproblemenWenn es um Infektionen beim Menschen und zwischen den Spezies geht, müssen Wissenschaftler auch eine schwierige moralische Grenze überschreiten. Baileys Herztransplantation ist immer noch umstritten, und es bestehen Bedenken sowohl hinsichtlich der Einwilligung des Patienten nach Aufklärung als auch des Wohlergehens der Tiere. Tierrechtsgruppen lehnen erwartungsgemäß die Zucht von Tieren zum Zweck der Organentnahme ab. Laut MIT Technology Review: „Das letzte Mal, als ein Arzt einem Menschen in Indien ein Schweineherz transplantierte, wurde er verhaftet wegen Mordes im Jahr 1996.“
Organtests an Tieren
Bevor die bearbeiteten Schweineorgane sein könnenWerden sie an Menschen angewendet, müssen sie zuerst an Affen, nahen menschlichen Verwandten, getestet werden. Laut Yang hat Qihan Biotech "Dutzende" Organtransplantationen von Schweinen zu Affen durchgeführt. Das Unternehmen widmet den Nieren besondere Aufmerksamkeit, da ihr Bedarf sehr hoch ist, führt jedoch auch Transplantationen mehrerer Organe durch, um zu untersuchen, wie andere Organe des Schweins in Affen leben. Die jüngsten Veränderungen haben bei Affen zu weniger schweren Immunantworten geführt als bei früheren Schweineprototypen, sagte Young. Sie lehnte es ab zu sagen, wie lange die transplantierten Affen überlebten.
Im Jahr 2016 gaben Forscher der US National Institutes of Health bekannt, dass es ihnen gelungen ist, das Herz eines Schweins über zwei Jahre lang in einem Pavian am Leben zu erhalten, wodurch alle bisherigen Rekorde gebrochen wurden.
Ian und Church sind auch Mitbegründer von eGenesis.Partnerunternehmen Qihan Biotech in Boston, das laut MIT Technology Review über 100 bearbeitete Schweine produziert hat. Aber die Forschung an Affen ist in den Vereinigten Staaten teuer und umstritten, und chinesische Vorschriften sind der Forschung an nichtmenschlichen Primaten förderlicher.
Fishman sagt, dass die Tatsache, dass Schweine scheinenGesund und fruchtbar zu sein und normal große Würfe zu haben, ist ein gutes Zeichen dafür, dass die Genmanipulation den Schweinen keinen Schaden zugefügt hat. Aber CRISPR ist nicht perfekt: Eine seiner bekannten Nebenwirkungen besteht darin, dass es sogenannte „Off-Target“-Änderungen vornehmen kann — unbeabsichtigte Veränderungen an anderer Stelle im Genom. Einige dieser kleinen DNA-Veränderungen sind wahrscheinlich harmlos, andere können jedoch gesundheitliche Folgen haben.
Risiken und Folgen
Als Yang und ihr Team die Sequenzierung verwendetenGenom bei der Suche nach Effekten außerhalb des Ziels bei bearbeiteten Schweinen fanden sie mehrere unbeabsichtigte Insertionen und Deletionen. Diese unbeabsichtigten Veränderungen sind in den "nicht-kodierenden" Genen derjenigen aufgetreten, die keine Anweisungen zur Herstellung der Proteine enthalten, die der Körper benötigt. Früher betrachteten Wissenschaftler diesen Teil des Genoms als "Junk-DNA", aber jetzt verstehen sie, dass diese Bereiche wichtige Funktionen haben können.
Muhammad Mohiuddin, MD, DirektorEin kardiales Xenotransplantationsprogramm an der University of Maryland School of Medicine, das nicht an der Arbeit beteiligt war, warnt davor, dass umfangreiche Genmodifikationen zu Anomalien in tierischen Organen führen können.
Er sagt auch, dass für verschiedene OrganeUnterschiedliche genetische Veränderungen sind erforderlich. "Wir müssen darauf achten, nicht mehr Gene zu verändern, als unbedingt erforderlich sind, um unbekannte Risiken zu vermeiden."
Lesen Sie auch
Die jährliche Mission in der Arktis ist beendet und die Daten sind enttäuschend. Was erwartet die Menschheit?
Wissenschaftler haben herausgefunden, warum Kinder die gefährlichsten Träger von COVID-19 sind
Nest der asiatischen Killerhornissen in den USA gefunden und zerstört