3D-Karte, die zeigt, wie Protein Organe vor Toxinen schützt

Forscher der Columbia University untersuchten die Funktionsweise des in Zellen vorkommenden Membranproteins LRP2

Nieren und menschliches Gehirn und verantwortlich fürTransport von Stoffen. Die Analyse enthüllte, wie es dem winzigen Protein gelingt, mehrere Zellmembranen zu durchqueren, um seine Ladung abzugeben. Die Studienergebnisse eröffnen neue pharmazeutische Ansätze zur Behandlung von chronischen Nierenerkrankungen, Alzheimer und anderen Erkrankungen.

Typischerweise befindet sich LRP2 an der OberflächeZellmembran, die auf eine Gelegenheit warten, ein vorbeiziehendes Molekül einzufangen. Nachdem ein Protein an ein Molekül gebunden hat, absorbiert die Zelle den Teil ihrer Oberfläche, der das Protein enthält, und bildet ein inneres Vesikel, das Endosom genannt wird. LRP2 setzt dann das Molekül in der Zelle frei und das Endosom bringt das Protein zurück an die Oberfläche.

Das Funktionsprinzip des LRP2-Proteins innerhalb und außerhalb der Zelle. Animation: A. Fitzpatrick, A Beenken, L. Shapiro, Columbias Zuckerman Institute

Um zu verstehen, wie diese "Fähre" funktioniert,Die Forscher sammelten Proben des LRP2-Proteins aus 500 Mäusenieren. Sie brachten einen Teil des Proteins in eine Lösung mit einem pH-Wert von 7,5, was dem extrazellulären Raum entspricht, und einen Teil in eine Lösung, die Endosomen nachahmt, mit einem pH-Wert von 5,2. Mit einem Kryoelektronenmikroskop machten sie Bilder der Proteine ​​und verbanden sie dann auf einem Computer miteinander, um dreidimensionale Karten des Proteins sowohl in offenen als auch in geschlossenen Formationen zu erstellen.

Das 3D-Modell zeigt, dass das Proteinwandelt sich von einer offeneren Struktur bei einem fast neutralen pH-Wert außerhalb der Zelle in eine verklumpte Form bei einem sauren pH-Wert innerhalb der Zelle um. Diese Formänderungen ermöglichen es LRP2, Moleküle von außerhalb der Zelle einzufangen und sie in ihr freizusetzen. Die Forscher vermuten, dass die geladenen Calciumatome das Protein bei extrazellulärem pH-Wert offen halten. Wenn jedoch der pH-Wert durch das Einströmen von Wasserstoffionen in das Endosom sinkt, verdrängen letztere Kalzium, wodurch sich das Protein zusammenzieht.

Offener und geschlossener Zustand des LRP2-Proteins. Bild: Andrew Beenken et al., Cell

Wenn LRP2-Proteine ​​keine Mutationen enthalten, sind sie erfolgreichDie Studienautoren stellen fest, dass sie das molekulare Gleichgewicht beispielsweise im Blut und im Gehirngewebe aufrechterhalten. Aber wenn es auch nur winzige Veränderungen in der riesigen molekularen Anatomie des LRP gibt, tragen diese Proteine ​​zur Entstehung von Krankheiten bei. 

Proteinfehlfunktion in den Nieren kann dazu führenchronische Nierenerkrankung, Donne-Barrow-Syndrom und eine Reihe tödlicher nephrologischer Erkrankungen bei Neugeborenen. Störungen im Gehirn tragen zur Entstehung der Alzheimer-Krankheit bei. Das Verständnis, wie dieser komplexe molekulare Mechanismus funktioniert, wird bei der Behandlung verschiedener Krankheiten helfen, sagen Wissenschaftler.

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Auf dem Cover: zwei Zustände des LRP2-Proteins. Bild: A. Fitzpatrick, A Beenken, L. Shapiro, Columbias Zuckerman Institute