Ein Team des Rensselaer Polytechnic Institute hat das mit Computersoftware bewiesen
Glykosaminoglykane – ein komplexes RepertoireSequenzen, wie ein Werk von Shakespeare - eine komplexe Reihe von Buchstaben. Es braucht einen Experten, um sie zu schreiben, genauso wie es einen Experten braucht, um sie zu lesen. Wir haben die Maschine darauf trainiert, das Äquivalent von vierbuchstabigen Wörtern wie ababab oder bcbcbc schnell zu lesen. Dies sind einfache Sequenzen, die keine Bedeutung haben. Sie zeigten jedoch, dass einer Maschine das Lesen beigebracht werden kann. Wenn wir diese Technologie vergrößern und weiterentwickeln, hat sie das Potenzial, Glykane oder sogar Proteine in Echtzeit zu sequenzieren, ohne dass es Jahre dauern würde.
Robert Linhardt, leitender Forscher und Professor. in Chemie und chemischer Biologie am Rensselaer Polytechnic Institute
Kommerzielle SequenziergeräteNanoporen werden zur DNA-Sequenzierung verwendet. Es besteht aus vier Nukleinsäureeinheiten, die als Buchstaben A, C, G und T bekannt sind und in einer unendlichen Vielfalt von Konfigurationen miteinander verbunden sind. Das Gerät verwendet einen Ionenstrom durch ein Loch in der Membran, das nur wenige Milliardstel Meter breit ist. DNA-Stränge werden auf einer Seite des Lochs platziert und mit Strom durch das Loch gezogen. Jede Nukleinsäure blockiert das Loch bis zu einem gewissen Grad, unterbricht den Strom und gibt ein spezifisches Signal, das mit dieser Nukleinsäure verbunden ist. Die Geräte, die derzeit für die Feldforschung verwendet werden, sind nur eine von mehreren relativ schnellen und automatisierten DNA-Sequenzierungsmethoden.
Glykosaminoglykane (GAG) sindeine strukturell komplexe Klasse von Glykanen. Dies sind essentielle Zucker, die in lebenden Organismen vorkommen. Sie haben vielfältige Funktionen beim Zellwachstum und bei der Signalübertragung, der Antikoagulation und der Wundheilung. Heute werden Glykosaminoglykane aus geschlachteten Tieren gewonnen und als Arzneimittel und Nutrazeutika verwendet.
Wie die DNA können sie unterteilt werden inihre konstituierenden Disaccharid-Zuckereinheiten. Doch während die DNA nur aus vier Buchstaben in einer linearen Folge besteht, bestehen Glykane aus Dutzenden Grundeinheiten. An einige von ihnen sind Sulfat-, Säure- und Amidgruppen gebunden. Selbst ein relativ kleines, natürlich vorkommendes Heparansulfat-Molekül mit sechs Zuckereinheiten kann beispielsweise 32.768 mögliche Sequenzen haben. Die Glykansequenzierung ist nach wie vor umständlich und erfordert sorgfältige Laborarbeit und komplexe Analysen mithilfe von Techniken wie Flüssigkeitschromatographie, Tandem-Massenspektrometrie und Kernspinresonanzspektroskopie.
Nanoporen- und Bildgebungssoftware können sulfatiertes Glycosaminoglycan in Echtzeit sequenzieren. Bildnachweis: Rensselaer Polytechnic Institute.
Wissenschaftler haben eine synthetische Version des üblichen blutverdünnenden Heparins entwickelt. Er sequenziert die GAG, um natürlich vorkommende Formen zu verstehen und synthetische Varianten zu entwickeln.
Das Wissenschaftlerteam ließ jedes Heparansulfat ausdurch die Nanoporen und erstellte ein Diagramm, das die Ausgangsspannung des Geräts über der Zeit zeigt. Jede der vier Varianten durchlief das Gerät mehr als 2.000 Mal, was die statistische Wahrscheinlichkeit eines genauen Ablesens unter Berücksichtigung des elementaren Designs der experimentellen Nanopore erhöhte.
Das Gerät sequenzierte das einfachste Heparansulfat in Echtzeit und erstellte ein Muster, das Wissenschaftler für jede der vier Proben sofort erkennen können. Es ist sofort klar, dass sie unterschiedlich sind.
Um eine objektive Analyse zu liefern, muss das TeamDie Ergebnisse wurden in eine kostenlose Software für maschinelles Lernen und Bilderkennung hochgeladen. Sie verwendeten Googles tiefes neuronales Netzwerk, um Software zu trainieren, um vier verschiedene Muster zu unterscheiden und jede Variante von Heparansulfat zu identifizieren. Das erfolgreichste Modell ergab eine Analyse mit einer Genauigkeit von fast 97%.
Inhalt der GAG-Sequenzinformationenkann die gleiche Menge an DNA oder RNA signifikant überschreiten. Dies bedeutet, dass die Fähigkeit, sie schnell zu lesen, ein neues Fenster zum Verständnis der komplexen Biochemie des Lebens eröffnet. Proof-of-Concept-Forschung verbindet innovative Detektionstechniken im Nanobereich mit modernsten Werkzeugen für maschinelles Lernen.
Verringerung der Rate, mit der GlykosaminoglykaneDurchlaufen Sie die Nanoporen, erhöhen Sie die Genauigkeit und das Gerät kann auf komplexere Sequenzen trainiert werden. Wissenschaftler haben jedoch bereits die Zeit für die Sequenzierung der wichtigsten GAG-Moleküle von einigen Jahren auf Minuten verkürzt.
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Die Flüssigchromatographie und Tandem-Massenspektrometrie ist eine weit verbreitete Methode der chemischen Analyse, die die physikalische Trennung der Flüssigkeitschromatographie mit der Massenspektrometrie kombiniert.