Οι καρδιαγγειακές παθήσεις είναι η κύρια αιτία θανάτου παγκοσμίως. Παγκόσμιος Οργανισμός
Μια παρόμοια κατάσταση αναπτύσσεται στη Ρωσία.Σύμφωνα με τη Rosstat, το 2021 (τα στοιχεία για το 2022 δεν είναι ακόμη διαθέσιμα), 933,8 χιλιάδες άνθρωποι πέθαναν από ασθένειες του κυκλοφορικού συστήματος στη χώρα. Αυτό είναι το 38% του συνολικού αριθμού θανάτων για το έτος - 2,44 εκατομμύρια άνθρωποι. Πριν από την έναρξη της πανδημίας του κορωνοϊού το 2019, το ποσοστό τέτοιων ασθενειών ήταν ακόμη υψηλότερο: 47% ή 841,2 χιλιάδες από τους 1.798,3 χιλιάδες θανάτους.
Σε μια τέτοια κατάσταση, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι η ιατρικήοργανισμοί και ερευνητικά ιδρύματα σε όλο τον κόσμο αναζητούν νέους τρόπους πρόληψης, πρόληψης και θεραπείας καρδιαγγειακών παθήσεων. Όλοι γνωρίζουν ότι ένας υγιεινός τρόπος ζωής - ισορροπημένη διατροφή, τακτική άσκηση και μείωση του στρες - μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης τέτοιων ασθενειών. Αλλά η Verve Therapeutics προτείνει να προχωρήσουμε παραπέρα: μια λήψη που θα αλλάξει το DNA για να παρέχει δια βίου προστασία.
Τι είναι το CRISPR;
Το CRISPR-Cas9 είναι ένα από τα πιο διάσημασύγχρονες μέθοδοι γενετικής επεξεργασίας. Σας επιτρέπει να απενεργοποιήσετε και να διαγράψετε μεμονωμένα γονίδια ή να αντικαταστήσετε τα τμήματα τους. Θεωρητικά, είναι ένα ιδανικό εργαλείο για τη θεραπεία ασθενειών διορθώνοντας μόνιμα επιβλαβείς βασικές μεταλλάξεις ή διαταραχές των γονιδίων που προκαλούν ασθένειες με υψηλή ακρίβεια και αποτελεσματικότητα.
Η μέθοδος που χρησιμοποιούν οι επιστήμονες δεν είναιτεχνητός. Το σύστημα CRISPR-Cas9 έχει εξελιχθεί σε βακτήρια και αρχαία ως αμυντικός μηχανισμός έναντι λοιμώξεων από φάγους και πλασμίδια - μόλυνση από ιούς ή πλασμίδια. Μελέτες μικροοργανισμών έχουν δείξει ότι το DNA τους περιέχει επαναλαμβανόμενες περιοχές που ονομάζονται CRISPR. Στον πυρήνα της, αυτή είναι μια «βάση δεδομένων σημείων» γνωστών ιών που αυτό το βακτήριο ή οι «πρόγονοί» του έχουν συναντήσει στο παρελθόν.
Κατά την πρώτη αλληλεπίδραση με τον ιό, τα βακτήριααποθηκεύει θραύσματα του γενετικού του υλικού στο DNA. Για την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, το CRISPR λειτουργεί με ειδικές πρωτεΐνες που ονομάζονται Cas. Μετά από επαναλαμβανόμενη αλληλεπίδραση με έναν ιό του οποίου το γονιδίωμα είναι ομόλογο (παρόμοιο) με αυτό που περιέχεται στη «βάση δεδομένων», το κύτταρο ενεργοποιεί τη μεταγραφή της περιοχής CRISPR. Ως αποτέλεσμα μιας σειράς βιολογικών διεργασιών, σχηματίζεται ένα οδηγό RNA και μια πρωτεΐνη, η ενδονουκλεάση, που βρίσκουν ξένες περιοχές του ιικού γενετικού κώδικα και τον καταστρέφουν.
Πώς να επεξεργαστείτε τα γονίδια με το CRISPR-Cas9;
Το σύστημα CRISPR-Cas9 μοιάζει με μικροσκοπικό ψαλίδι.Αποτελούνται από δύο στοιχεία: ένα οδηγό RNA, το οποίο «λέει» στα τμήματα με ποια αλληλουχία νουκλεοτιδίων να καταστρέψουν και την πρωτεΐνη Cas9, η οποία «κόβει» δύο κλώνους DNA στη σωστή θέση. Αλλάζοντας την αλληλουχία νουκλεοτιδίων ενός μικρού τμήματος του οδηγού RNA, τέτοιου είδους ψαλίδια μπορούν να στοχεύσουν σχεδόν οποιαδήποτε επιθυμητή περιοχή ενός γονιδίου. Μόλις γίνει η τομή, οι φυσικοί μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA ενεργοποιούνται και «συνδέουν» το μόριο, συνήθως εξαλείφοντας τη βλαπτική μετάλλαξη.
Το μειονέκτημα αυτής της μεθόδου είναι ότιΤα πολυάριθμα διαλείμματα του δίκλωνου DNA οδηγούν σε νέες μεταλλάξεις που προκαλούν παρενέργειες από τη θεραπεία. Για παράδειγμα, Ισραηλινοί επιστήμονες ανέλυσαν τη χρήση του CRISPR/Cas9 για τη θεραπεία ενός τύπου καρκίνου και έδειξαν ότι εκτός από ένα θετικό αποτέλεσμα, η αναδιάταξη του γονιδιώματος θέτει σε κίνδυνο τη σταθερότητα του DNA, που μπορεί στη συνέχεια να οδηγήσει σε άλλους καρκίνους.
Οι ερευνητές εργάζονται ενεργά για τη βελτιστοποίησημέθοδος προκειμένου να διατηρηθούν τα ευεργετικά αποτελέσματα και να μην προκληθεί βλάβη στον ασθενή. Για παράδειγμα, για αυτό μπορείτε να χρησιμοποιήσετε όχι το Cas9, αλλά μια άλλη πρωτεΐνη που κόβει προσεκτικά μόνο έναν από τους δύο κλώνους DNA.
Καλλιτεχνική απεικόνιση του τρόπου με τον οποίο λειτουργούν διαφορετικές προσεγγίσεις στη γονιδιακή επεξεργασία. Εικόνα: Tianxiang Li et al., Signal Transduction and Targeted Therapy
Εάν το CRISPR χρησιμοποιήθηκε αρχικά μόνονα κάνουμε απλώς τομές στο DNA. Οι ερευνητές δοκιμάζουν τώρα τη δυνατότητα χρήσης εκσυγχρονισμένης τεχνολογίας για την ενεργοποίηση και απενεργοποίηση μεμονωμένων γονιδίων ή την εισαγωγή εντελώς νέων θραυσμάτων DNA στο γονιδίωμα. Ταυτόχρονα, οι νέες μορφές επεξεργασίας λειτουργούν κάπως διαφορετικά.
Για παράδειγμα, βασική τεχνολογία επεξεργασίας(επεξεργασία βάσης) αντί για κοπή χρησιμοποιεί την αντικατάσταση ενός νουκλεοτιδίου (αζωτούχου βάσης) στο μόριο με ένα άλλο. Χρησιμοποιώντας αυτήν την προσέγγιση, είναι δυνατό να αντικατασταθεί η δέσμη βάσης κυτοσίνης-γουανίνης σε μια δεδομένη θέση DNA με ένα ζεύγος θυμίνης-αδενίνης και αντίστροφα.
Πώς να μειώσετε τον κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων;
Η πιο προφανής εφαρμογή της γενετικήςΗ επεξεργασία στην ιατρική είναι η θεραπεία ασθενειών που προκαλούνται από μεταλλάξεις στα γονίδια. Αλλά στην πραγματικότητα, οι δυνατότητες είναι πολύ ευρύτερες, σύμφωνα με τη Verve Therapeutics. Για παράδειγμα, προτείνουν την απενεργοποίηση ενός από τα γονίδια στον άνθρωπο που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που επηρεάζει τα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα.
Ένας από τους κοινούς λόγους για την ανάπτυξηκαρδιαγγειακά νοσήματα - αθηροσκλήρωση. Διαταραχές που σχετίζονται με τον μεταβολισμό πρωτεϊνών-λιπιδίων οδηγούν στην εναπόθεση χοληστερόλης μέσα στα αγγεία, η οποία παρεμποδίζει τη φυσιολογική ροή του αίματος. Καθώς αναπτύσσεται, μια αθηρωματική πλάκα μπορεί να προκαλέσει θρόμβωση, οδηγώντας σε καρδιακές προσβολές και εγκεφαλικά.
Όταν υπάρχει έλλειψη χοληστερόλης, τα κύτταρα παράγουνειδικοί υποδοχείς λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας που δεσμεύουν αυτή την ουσία από το αίμα. Ένα από τα γονίδια που ευθύνονται για τα επίπεδα χοληστερόλης είναι το PCSK9. Ρυθμίζει την παραγωγή μιας πρωτεΐνης με το ίδιο όνομα που καταστρέφει τέτοιους υποδοχείς. Μελέτες έχουν δείξει ότι η απενεργοποίηση αυτού του γονιδίου οδηγεί σε μείωση των επιπέδων χοληστερόλης στο αίμα και στον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών παθήσεων.
Μία δόση μειώνει τη χοληστερόλη
Η Verve Therapeutics χρησιμοποιεί μια αντικατάσταση για ένααδενίνη βάσης (Α) για τη γουανίνη (G) σε μια συγκεκριμένη περιοχή του γονιδίου PCSK9 για να διαταραχθεί η παραγωγή της πρωτεΐνης με το ίδιο όνομα. Το φάρμακο αποτελείται από αγγελιοφόρο RNA (mRNA) και οδηγό RNA (gRNA) συσκευασμένο σε ένα λιπιδικό νανοσωματίδιο (LDL). Το φάρμακο εγχέεται μέσω μιας φλέβας στο αίμα. Τα νανοσωματίδια απορροφώνται από τα κύτταρα του ήπατος, η δέσμη που βασίζεται σε mRNA-gRNA σαρώνει το DNA και αντικαθιστά μια από τις βάσεις.
Καλλιτεχνική απεικόνιση της τεχνολογίας Verve-101 σε δράση. Εικόνα: Verve Therapeutics
Πειράματα σε πρωτεύοντα θηλαστικά έδειξαν ότι οι πίθηκοι,που έλαβαν το φάρμακο, μέσα σε λίγες ημέρες μετά την ένεση, το επίπεδο της χοληστερόλης στο αίμα μειώθηκε κατά περίπου 60-70%. Ταυτόχρονα, το επιτευχθέν αποτέλεσμα διατηρήθηκε για τουλάχιστον οκτώ μήνες.
Μακροπρόθεσμες επιδράσεις της έκθεσης στο Verve-101 σε πρωτεύοντα: μείωση από τα αρχικά (προ της θεραπείας) επίπεδα της πρωτεΐνης PCSK9 (αριστερά) και της χοληστερόλης (δεξιά) στο αίμα. Εικόνα: Verve Therapeutics
Για Κλινικές Δοκιμές Φάσης Ι στο VerveΟι θεραπευτές επέλεξαν άτομα που είχαν διαγνωστεί με μια γενετική διαταραχή που ονομάζεται ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία. Αυτή είναι μια γενετική μετάλλαξη που καταστέλλει την έκφραση των υποδοχέων λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας, και ως εκ τούτου ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης συσσωρεύονται στο αίμα.
Η εταιρεία εξηγεί την επιλογή της από ανάγκηνα είστε προσεκτικοί όταν δοκιμάζετε μια νέα μέθοδο: οι εθελοντές που περιλαμβάνονται στην πρώτη φάση της δοκιμής έχουν ήδη τάση για αθηροσκλήρωση και καρδιακές παθήσεις, και επομένως δικαιολογείται η επικίνδυνη θεραπεία. Εάν οι δοκιμές είναι επιτυχείς, η εταιρεία σχεδιάζει να επεκτείνει τόσο το φάσμα των γονιδίων που μπορούν να απενεργοποιηθούν όσο και το φάσμα των πιθανών ασθενών.
Στο μέλλον, αυτή η προσέγγιση μπορεί να οδηγήσει σεκαθολικός εμβολιασμός και όχι μόνο κατά της τάσης ανάπτυξης αθηροσκλήρωσης, αλλά και, για παράδειγμα, κατά του διαβήτη. Παράλληλα, η εταιρεία σημειώνει ότι αυτό θα διαρκέσει αρκετά χρόνια.
Να σημειωθεί ότι, μέχρι σήμερα, αρη μέθοδος θεραπείας που βασίζεται στο CRISPR δεν έχει εγκριθεί για μαζική θεραπεία και χρησιμοποιείται μόνο σε κλινικές δοκιμές. Η πρώτη τέτοια απόφαση αναμένεται να ληφθεί από τη ρυθμιστική αρχή των ΗΠΑ (FDA) το 2023.
Διαβάστε περισσότερα:
Τα οφέλη της βιταμίνης D για την πρόληψη του καρκίνου ποικίλλουν ανάλογα με το βάρος
Κρυμμένη αποικία πιγκουίνων που ανακαλύφθηκε κατά λάθος από διαστημικές εικόνες
Μια γιγάντια ηλιακή κηλίδα στρέφεται προς τη Γη. Είναι ορατό με γυμνό μάτι