Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en todo el mundo. Organización Mundial
Una situación similar se está desarrollando en Rusia.Según Rosstat, en 2021 (los datos de 2022 aún no están disponibles), 933,8 mil personas murieron por enfermedades del sistema circulatorio en el país. Este es el 38% del número total de muertes para el año: 2,44 millones de personas. Antes del inicio de la pandemia de coronavirus en 2019, la proporción de tales enfermedades era aún mayor: 47% o 841,2 mil de 1.798,3 mil muertes.
En tal situación, no es sorprendente que los médicosorganizaciones e instituciones de investigación de todo el mundo están buscando nuevas formas de prevenir, prevenir y tratar las enfermedades cardiovasculares. Todo el mundo sabe que un estilo de vida saludable (una dieta equilibrada, ejercicio regular y reducción del estrés) reduce el riesgo de desarrollar tales enfermedades. Pero Verve Therapeutics sugiere ir más allá: una inyección que alterará el ADN para brindar protección de por vida.
¿Qué es CRISPR?
CRISPR-Cas9 es uno de los más famososmétodos actuales de edición genética. Le permite apagar y eliminar genes individuales o reemplazar sus secciones. Teóricamente, es una herramienta ideal para tratar enfermedades mediante la corrección permanente de mutaciones basales perjudiciales o la interrupción de genes causantes de enfermedades con alta precisión y eficiencia.
El método que utilizan los científicos no esartificial. El sistema CRISPR-Cas9 ha evolucionado en bacterias y arqueas como un mecanismo de defensa contra infecciones por fagos y plásmidos (infección por virus o plásmidos). Los estudios de microorganismos han demostrado que su ADN contiene regiones repetidas llamadas CRISPR. En esencia, se trata de una “base de datos de signos” de virus conocidos que esta bacteria o sus “antepasados” han encontrado anteriormente.
Durante la primera interacción con el virus, la bacteriaalmacenar fragmentos de su material genético en el ADN. Para activar el sistema inmunológico, CRISPR funciona con proteínas especiales llamadas Cas. Al interactuar repetidamente con un virus cuyo genoma es homólogo (similar) al contenido en la "base de datos", la célula activa la transcripción de la región CRISPR. Como resultado de una serie de procesos biológicos, se forman un ARN guía y una proteína, la endonucleasa, que encuentran regiones extrañas del código genético viral y lo destruyen.
¿Cómo editar genes con CRISPR-Cas9?
El sistema CRISPR-Cas9 se parece a unas tijeras diminutas.Se componen de dos elementos: un ARN guía, que “le dice” a las secciones con qué secuencia de nucleótidos destruir, y la proteína Cas9, que “corta” dos hebras de ADN en el lugar correcto. Al cambiar la secuencia de nucleótidos de un pequeño segmento del ARN guía, estas tijeras pueden apuntar a casi cualquier región deseada de un gen. Una vez que se realiza el corte, los mecanismos naturales de reparación del ADN se activan y "empalman" la molécula, generalmente eliminando la mutación perjudicial.
La desventaja de este método es queNumerosas roturas del ADN de doble cadena provocan nuevas mutaciones que provocan efectos secundarios de la terapia. Por ejemplo, científicos israelíes analizaron el uso de CRISPR/Cas9 para tratar un tipo de cáncer y demostraron que, además de un resultado positivo, la reordenación del genoma compromete la estabilidad del ADN, lo que posteriormente puede conducir a otros cánceres.
Los investigadores están trabajando activamente en la optimización.método para mantener los efectos beneficiosos y no causar daño al paciente. Por ejemplo, para esto no se puede utilizar Cas9, sino otra proteína que corta con cuidado solo una de las dos cadenas de ADN.
Ilustración artística de cómo funcionan los diferentes enfoques de la edición de genes. Imagen: Tianxiang Li et al., Signal Transduction and Targeted Therapy
Si CRISPR se usó originalmente solosimplemente hacer cortes en el ADN. Los investigadores ahora están probando la posibilidad de utilizar tecnología modernizada para activar y desactivar genes individuales o insertar fragmentos de ADN completamente nuevos en el genoma. Al mismo tiempo, las nuevas formas de edición funcionan de manera algo diferente.
Por ejemplo, la tecnología de edición básica(edición de base) en lugar de cortar utiliza el reemplazo de un nucleótido (base nitrogenada) en la molécula con otro. Usando este enfoque, es posible reemplazar el paquete de bases de citosina-guanina en un sitio de ADN dado con un par de timina-adenina y viceversa.
¿Cómo reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares?
La aplicación más obvia de la genéticala edición en medicina es el tratamiento de enfermedades causadas por mutaciones en los genes. Pero, de hecho, las posibilidades son mucho más amplias, según Verve Therapeutics. Por ejemplo, proponen apagar uno de los genes en humanos que codifica una proteína que afecta los niveles de colesterol en la sangre.
Una de las razones comunes para el desarrollo.enfermedades cardiovasculares - aterosclerosis. Los trastornos asociados con el metabolismo de proteínas y lípidos provocan el depósito de colesterol dentro de los vasos, lo que interfiere con el flujo sanguíneo normal. A medida que se desarrolla, una placa aterosclerótica puede causar trombosis, lo que provoca ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares.
Cuando hay falta de colesterol, las células producenreceptores especiales de lipoproteínas de baja densidad que capturan esta sustancia de la sangre. Uno de los genes responsables de los niveles de colesterol es PCSK9. Regula la producción de una proteína del mismo nombre que destruye dichos receptores. Los estudios han demostrado que la desactivación de este gen conduce a una disminución de los niveles de colesterol en sangre y al riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.
Un trago reduce el colesterol
Verve Therapeutics utiliza un reemplazo para unobase adenina (A) por guanina (G) en una determinada región del gen PCSK9 para interrumpir la producción de la proteína del mismo nombre. El fármaco consta de ARN mensajero (ARNm) y ARN guía (ARNg) empaquetados en una nanopartícula lipídica (LDL). El medicamento se inyecta a través de una vena en la sangre. Las nanopartículas son absorbidas por las células hepáticas, el paquete basado en mRNA-gRNA escanea el ADN y reemplaza una de las bases.
Ilustración artística de la tecnología Verve-101 en acción. Imagen: Terapéutica Verve
Los experimentos con primates han demostrado que los monos,que recibieron el medicamento, unos días después de la inyección, el nivel de colesterol en la sangre disminuyó en aproximadamente un 60-70%. Al mismo tiempo, el resultado logrado se mantuvo durante al menos ocho meses.
Efectos a largo plazo de la exposición a Verve-101 en primates: reducción de los niveles iniciales (pretratamiento) de proteína PCSK9 (izquierda) y colesterol (derecha) en la sangre. Imagen: Terapéutica Verve
Para ensayos clínicos de fase I en VerveTherapeutics eligió a personas a las que se les diagnosticó un trastorno genético llamado hipercolesterolemia familiar heterocigota. Esta es una mutación genética que suprime la expresión de los receptores de lipoproteínas de baja densidad y, por lo tanto, se acumulan niveles anormalmente altos de colesterol en la sangre.
La empresa explica su elección por necesidadtenga cuidado al probar un nuevo método: los voluntarios incluidos en la primera fase del ensayo ya tienen una tendencia a la aterosclerosis y enfermedades del corazón, y por lo tanto se justifica la terapia de riesgo. Si los ensayos tienen éxito, la compañía planea expandir tanto el rango de genes que se pueden desactivar como el rango de posibles pacientes.
En el futuro, este enfoque puede conducir avacunación universal y no sólo contra la tendencia a desarrollar aterosclerosis, sino también, por ejemplo, contra la diabetes. Al mismo tiempo, la empresa señala que esto llevará varios años.
Cabe señalar que, a la fecha, noel método de tratamiento basado en CRISPR no ha sido aprobado para terapia masiva y se usa solo en ensayos clínicos. Se espera que la primera decisión de este tipo la tome el regulador estadounidense (FDA) en 2023.
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