Problema de falta de órganos
El trasplante de órganos ha sido una de las historias de éxito fenomenales de la medicina.
Desafortunadamente, la comunidad de trasplantes nopudo satisfacer la demanda de órganos de donantes. Sin duda, ha habido un aumento en la disponibilidad de órganos de donantes durante la última década. Pero esto se debe a un aumento en el número de donantes "vivos" (principalmente riñones y, en cierta medida, hígado y pulmones) y al uso cada vez más frecuente de órganos de donantes muertos, que hace muchos años se consideraban inutilizables.
La brecha entre la necesidad de órganos y la disponibilidad de órganos continúa ampliándose a pesar de la amplia educación pública sobre la donación de órganos.
Los fallecidos en lista de espera son 10pacientes por día y los tiempos de espera de los pacientes para todos los órganos principales continúan aumentando. Esto lleva a los científicos a buscar nuevas fuentes de órganos donados. Por ejemplo, de animales. ¿Tiene éxito?
Experimentos con trasplantes de órganos animales
Trasplante de órganos de persona a personasolo ha existido desde la década de 1950, y los científicos han estado trabajando en trasplantes de órganos de animales a humanos (xenotrasplantes) durante casi el mismo tiempo. En los años 60, Keith Reemtsma experimentó con el trasplante de riñones de chimpancé a humanos. La mayoría de los experimentos fracasaron en unas pocas semanas, pero una mujer vivió nueve meses. La mayoría de los otros intentos de xenotrasplantes, especialmente el corazón y los pulmones, han tenido un éxito similar. En 1984, en uno de los trasplantes entre especies más famosos, Leonard Bailey trasplantó el corazón de un babuino a un bebé, Baby Fay. El corazón falló después de 20 días, pero un año después se convirtió en la puerta de entrada al primer trasplante de corazón pediátrico de persona a persona. En 2015, con la ayuda de la ingeniería genética, los científicos, además del corazón de un cerdo, preservaron un riñón de babuino vivo y en funcionamiento durante 136 días.
Hasta ahora, los trasplantes entre especies no podían mantenerse indefinidamente. El hecho es que el sistema inmunológico humano está construido de tal manera que rechaza los cuerpos extraños, en este caso, los órganos.
Surgen problemas en las pruebas de laboratorio.cuando la sangre humana se bombea a través de los órganos de un cerdo. Según los experimentos con trasplante de órganos de cerdo realizados por Revivicor, que por cierto creó la oveja clonada Dolly y que ahora trabaja activamente en el campo de los xenotrasplantes, que se desarrolla lentamente, la respuesta inmune es provocada por anticuerpos naturales dirigidos contra el epítopo de galactosa, o la parte del cuerpo del cerdo. células que determinan si los anticuerpos se unen o no. Por eso, la empresa está trabajando para cambiar este epítopo añadiendo trombomodulina humana, una proteína que recubre estos epítopos, al genoma del cerdo. Esto los hace parecer más humanos y, por lo tanto, es menos probable que el cuerpo los rechace.
El desafío es apuntar a los genes.que son rechazados por el cuerpo humano, y luego encontrar formas de editarlos. El babuino que sobrevivió al trasplante de corazón estaba tomando un tratamiento intensivo con medicamentos inmunosupresores y murió cuando se le suspendió. Pero los científicos no dejan de intentarlo.
¿Por qué cerdos?
Los cerdos están genéticamente lejos de los humanos, pero sus órganosSon del mismo tamaño y fáciles de criar, por lo que se han convertido en objetivos de xenotrasplantes o trasplantes de órganos o células no humanos en el cuerpo humano. Las válvulas porcinas ya se han utilizado con éxito en trasplantes de corazón.
Problema de trasplante de órganos porcinos
Los órganos de cerdo no son naturalmente compatibles concuerpos humanos. Para hacerlos más apropiados, los científicos, por ejemplo, una empresa de biotecnología china fundada por el pionero de la genética de Harvard George Church, Ph.D., utilizó CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas) para hacer 42 modificaciones simultáneas en 13 genes de cerdo. Qihan Biotech ha estado experimentando con varios editores de genoma desde su fundación en 2017. Esta última versión, que ella llama Pig 3.0, es la más editada.
Los cambios están diseñados para prevenir el rechazo inmunológico, la coagulación de la sangre, el sangrado y la infección en los receptores de trasplantes.
Para que un riñón, corazón o pulmón de cerdopara salvar la vida de una persona, es necesario engañar al sistema inmunológico de la persona para que no reconozca que pertenece a una especie diferente. Aquí es donde entra la tecnología de edición de genes Crispr, que permite a los investigadores realizar cambios específicos en un conjunto completo de genes en múltiples ubicaciones simultáneamente. La tecnología CRISPR fue utilizada por eGenesis para eliminar un grupo de virus del genoma del cerdo que algunos temen que puedan ingresar al cuerpo humano después del trasplante. Ahora también están trabajando para eliminar los marcadores que identifican las células como extrañas para que el sistema inmunológico de la persona no las rechace.
La compañía informó sus hallazgos en Ingeniería Biomédica Natural el 21 de septiembre.
"Esta es una demostración de fuerza", dijo elentrevista al futuro humano Jay Fishman, MD, director asociado del programa de trasplantes del Hospital General de Massachusetts, que no participó en el estudio. “No tenemos suficientes órganos para trasplantes. Ahora tenemos herramientas para manipular órganos animales e intentar que funcionen”.
Dado el tamaño de los órganos y funciones similares ahumanos, los cerdos han sido vistos durante mucho tiempo como una fuente prometedora para los trasplantes de órganos humanos. Pero existen dos obstáculos principales para la introducción de órganos de cerdo en humanos: el rápido rechazo inmunológico y la posibilidad de infección.
Hay moléculas en la superficie de las células porcinas.llamados antígenos que parecen ajenos al sistema inmunológico humano. Como resultado, cualquier órgano de cerdo trasplantado a un ser humano provocará una respuesta inmune grave, lo que provocará un rechazo rápido. Las válvulas cardíacas de cerdo se han trasplantado generalmente a humanos durante décadas, pero el tejido de cerdo se "fija" con productos químicos para que las células ya no estén vivas.
El año pasado, los médicos superaron este problema coninmunidad cuando trasplantaron por primera vez piel de cerdo modificada genéticamente a una víctima de quemaduras. Los cerdos fueron criados especialmente para evitar el rechazo de la piel. Si bien los injertos de piel de cerdo están destinados a ser temporales y eventualmente reemplazados con piel del propio cuerpo de una persona, se los considera un paso clave hacia los ensayos clínicos en humanos que usan órganos de cerdo completos.
Otro obstáculo potencial paraEl trasplante de órganos de cerdos a humanos es el hecho de que los cerdos contienen en su ADN una familia de virus congénitos conocidos como retrovirus endógenos porcinos o PERV. Estos virus pueden transmitirse a los humanos durante el trasplante, pero su riesgo para los humanos aún no está claro.
En 2017, Church y otros, incluido Luhan Young,El Ph.D. de Church informó sobre el primer cerdo prototipo con CRISPR: un cerdo sin PERV. La segunda versión, Pig 2.0, tuvo cambios en el sistema inmunológico. Pig 3.0 (Pig 3.0) combina todas estas ediciones.
"Están bastante sanos", dijo el general.Director de Qihan Biotech. "Hasta ahora, se ven normales en términos de fisiología, fertilidad y fertilidad". Según los análisis de sangre, el hígado, el corazón y los riñones de los cerdos editados funcionan con normalidad.
La empresa con sede en Hangzhou ha producido unas 2.000 cabezas de 3,0 cerdos en China. A algunos se les permitió aparearse y la descendencia resultante también tiene las mismas modificaciones genéticas que sus padres.
Ahora la pregunta es, ¿es realmenteestas modificaciones hacen que los órganos de cerdo sean más adecuados para el trasplante humano. “El acto de fe que debemos dar es que ahora producirán órganos que funcionan en humanos”, dice Fishman. "Pero eso todavía no lo sabemos".
En general, si bien una imagen clara de si es posiblelos científicos no lo tienen. Sin embargo, el compromiso de Revivicor con los órganos de cerdo es personal, señala la Revista Smithsonian. Martina Rothblatt, fundadora de la actual empresa matriz Revivicor United Therapeutics, tiene una hija con hipertensión arterial pulmonar, una enfermedad pulmonar comúnmente mortal. La única forma de curar esto es con un trasplante, por lo que gastó tiempo y dinero en trasplantes de órganos e ingeniería de tejidos. Revivicor se enfoca en el corazón y el hígado en lugar de los pulmones porque los pulmones son más afectados por el sistema inmunológico. Dijeron que quieren hacer el primer trasplante completo de órganos de cerdo a humano en una década.
El sueño de Rothblatt es que Revivicor se convierta enuna “cadena de montaje” para nuevos órganos, de modo que “siempre haya en abundancia”, es sólo un sueño. Aunque se han logrado avances significativos en cómo los órganos mantienen su integridad, el trasplante directo de cerdo a humano aún está muy lejos.
"Problemas inmunológicos y fisiopatológicos,asociado con xenotrasplantes de cerdos … son importantes y probablemente reflejan el hecho de que han pasado 80 millones de años desde que los cerdos y los humanos divergieron a lo largo de la escala evolutiva”, escribió David K.S. Cooper, cirujano del Instituto de Trasplantes Thomas E. Starzl del Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh, en un artículo de 2012 sobre xenotrasplantes. "Entonces, en palabras de [el científico alemán] Klaus Hammer, estamos tratando de 'burlar a la evolución'".
Además de los problemas de inmunidad enumerados.Infecciones humanas y entre especies, los científicos también necesitan cruzar una línea moral difícil. El trasplante de corazón de Bailey sigue siendo controvertido y existen preocupaciones tanto sobre el consentimiento informado por parte del paciente como sobre el bienestar de los animales. Los grupos defensores de los derechos de los animales, como era de esperar, se oponen a la cría de animales con el fin de extraer sus órganos. Según MIT Technology Review, “La última vez que un médico trasplantó un corazón de cerdo a un humano fue en la India, fue arrestado por asesinato en 1996”.
Pruebas de órganos de animales
Antes de que los órganos de cerdo editados puedanse utilizarán en humanos, primero deben probarse en monos, parientes humanos cercanos. Según Yang, Qihan Biotech ha realizado "docenas" de trasplantes de órganos de cerdo a mono. La empresa presta especial atención a los riñones, ya que la necesidad de ellos es muy alta, pero también realiza trasplantes de múltiples órganos para estudiar cómo viven otros órganos de cerdo en los monos. Los cambios recientes han resultado en respuestas inmunes menos severas en los monos que en los prototipos de cerdos anteriores, dijo Young. Ella se negó a decir cuánto tiempo sobrevivieron los monos trasplantados.
En 2016, investigadores de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Anunciaron que habían logrado mantener vivo el corazón de un cerdo en un babuino durante más de dos años, rompiendo todos los récords anteriores.
Ian e Church también son cofundadores de eGenesis.la empresa asociada Qihan Biotech en Boston, que ha producido más de 100 cerdos editados, según MIT Technology Review. Pero la investigación en monos es costosa y controvertida en los Estados Unidos, y las regulaciones chinas son más propicias para la investigación en primates no humanos.
Fishman dice que el hecho de que los cerdos parezcansanos y fértiles y tener camadas de tamaño normal es una buena señal de que la manipulación genética no ha perjudicado a los cerdos. Pero CRISPR no es perfecto: uno de sus efectos secundarios bien conocidos es que puede realizar los llamados cambios "fuera del objetivo": cambios no deseados en otras partes del genoma. Algunos de estos pequeños cambios en el ADN probablemente sean inofensivos, pero otros pueden tener consecuencias para la salud.
Riesgos y consecuencias
Cuando Yang y su equipo utilizaron la secuenciacióngenoma para buscar efectos fuera del objetivo en cerdos editados, encontraron varias inserciones y deleciones no intencionales. Estos cambios involuntarios se han producido en los genes "no codificantes" de aquellos que no contienen instrucciones para producir las proteínas que el cuerpo necesita. Los científicos alguna vez consideraron esta parte del genoma como "ADN basura", pero ahora comprenden que estas áreas pueden tener funciones importantes.
Muhammad Mohiuddin, MD, directorun programa de xenotrasplante cardíaco de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, que no participó en el trabajo, advierte que las modificaciones genéticas extensas pueden provocar anomalías en los órganos animales.
También dice que para diferentes órganos puedese requieren diferentes modificaciones genéticas. "Tenemos que tener cuidado de no cambiar más genes de los absolutamente necesarios para evitar riesgos desconocidos".
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