Sydän- ja verisuonisairaudet ovat johtava kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Maailman järjestö
Samanlainen tilanne on kehittymässä Venäjällä.Rosstatin mukaan vuonna 2021 (vuoden 2022 tietoja ei ole vielä saatavilla) maassa kuoli 933,8 tuhatta ihmistä verenkiertoelimistön sairauksiin. Tämä on 38 prosenttia vuoden kuolleiden kokonaismäärästä - 2,44 miljoonaa ihmistä. Ennen koronaviruspandemian alkamista vuonna 2019 tällaisten sairauksien osuus oli vielä suurempi: 47 % eli 841,2 tuhatta 1 798,3 tuhannesta kuolemasta.
Tällaisessa tilanteessa ei ole yllättävää, että lääketieteellinenorganisaatiot ja tutkimuslaitokset ympäri maailmaa etsivät uusia tapoja ehkäistä, ehkäistä ja hoitaa sydän- ja verisuonitauteja. Kaikki tietävät, että terveet elämäntavat – tasapainoinen ruokavalio, säännöllinen liikunta ja stressin vähentäminen – vähentävät riskiä sairastua tällaisiin sairauksiin. Mutta Verve Therapeutics ehdottaa menemistä pidemmälle: yksi laukaus, joka muuttaa DNA:ta ja tarjoaa elinikäisen suojan.
Mikä on CRISPR?
CRISPR-Cas9 on yksi tunnetuimmistanykyiset geneettisen muokkauksen menetelmät. Sen avulla voit sammuttaa ja poistaa yksittäisiä geenejä tai korvata niiden osia. Teoriassa se on ihanteellinen työkalu sairauksien hoitoon korjaamalla pysyvästi haitallisia perusmutaatioita tai sairauksia aiheuttavien geenien häiriöitä erittäin tarkasti ja tehokkaasti.
Tutkijoiden käyttämä menetelmä ei olekeinotekoinen. CRISPR-Cas9-järjestelmä on kehittynyt bakteereissa ja arkeissa puolustusmekanismina faagi- ja plasmidiinfektioita vastaan - virusten tai plasmidien aiheuttamia infektioita vastaan. Mikro-organismien tutkimukset ovat osoittaneet, että niiden DNA sisältää toistuvia alueita nimeltä CRISPR. Pohjimmiltaan tämä on "merkkitietokanta" tunnetuista viruksista, joita tämä bakteeri tai sen "esi-isät" ovat aiemmin kohdanneet.
Ensimmäisen vuorovaikutuksen aikana viruksen kanssa bakteerittallentaa geneettisen materiaalinsa fragmentteja DNA:han. Immuunijärjestelmän aktivoimiseksi CRISPR toimii erityisten Cas-proteiinien kanssa. Toistuvassa vuorovaikutuksessa viruksen kanssa, jonka genomi on homologinen (samanlainen) "tietokannan" kanssa, solu aktivoi CRISPR-alueen transkription. Sarjan biologisten prosessien seurauksena muodostuu ohjaava RNA ja proteiini, endonukleaasi, jotka löytävät viruksen geneettisen koodin vieraita alueita ja tuhoavat sen.
Kuinka muokata geenejä CRISPR-Cas9:llä?
CRISPR-Cas9-järjestelmä muistuttaa pieniä saksia.Ne koostuvat kahdesta elementistä: ohjaus-RNA:sta, joka "kertoo" osille, millä nukleotidisekvenssillä tuhotaan, ja Cas9-proteiinista, joka "leikkaa" kaksi DNA-juostetta oikeaan paikkaan. Muuttamalla ohjaus-RNA:n pienen segmentin nukleotidisekvenssiä sellaiset sakset voivat kohdistaa lähes mihin tahansa haluttuun geenin alueeseen. Kun leikkaus on tehty, DNA:n luonnolliset korjausmekanismit aktivoituvat ja "liittävät" molekyylin, mikä yleensä eliminoi haitallisen mutaation.
Tämän menetelmän haittana on selukuisat kaksijuosteiset DNA-katkot johtavat uusiin mutaatioihin, jotka aiheuttavat terapian sivuvaikutuksia. Esimerkiksi israelilaiset tutkijat analysoivat CRISPR/Cas9:n käyttöä yhden syövän hoitoon ja osoittivat, että positiivisen tuloksen lisäksi genomin uudelleenjärjestely vaarantaa DNA:n stabiilisuuden, mikä voi myöhemmin johtaa muihin syöpiin.
Tutkijat työskentelevät aktiivisesti optimoinnin parissamenetelmää, jotta hyödylliset vaikutukset säilyisivät eivätkä aiheuta haittaa potilaalle. Esimerkiksi tähän voit käyttää ei Cas9:ää, vaan toista proteiinia, joka leikkaa huolellisesti vain toisen kahdesta DNA-säikeestä.
Taiteellinen esimerkki siitä, kuinka erilaiset lähestymistavat geenien muokkaamiseen toimivat. Kuva: Tianxiang Li et al., Signal Transduction and Targeted Therapy
Jos CRISPR:ää käytettiin alun perin vaintehdä vain leikkauksia DNA:han. Tutkijat testaavat nyt mahdollisuutta käyttää modernisoitua teknologiaa yksittäisten geenien aktivoimiseksi tai deaktivoimiseksi tai kokonaan uusien DNA-fragmenttien lisäämiseksi genomiin. Samaan aikaan uudet editointimuodot toimivat hieman eri tavalla.
Esimerkiksi peruseditointitekniikka(emäsmuokkaus) käyttää leikkaamisen sijaan yhden nukleotidin (typpipitoisen emäksen) korvaamista molekyylissä toisella. Tätä lähestymistapaa käyttämällä on mahdollista korvata sytosiini-guaniiniemäskimppu tietyssä DNA-kohdassa tymiini-adeniini-parilla ja päinvastoin.
Kuinka vähentää sydän- ja verisuonisairauksien riskiä?
Geneettisyyden ilmeisin sovelluseditointi lääketieteessä on geenimutaatioiden aiheuttamien sairauksien hoitoa. Mutta itse asiassa mahdollisuudet ovat paljon laajemmat, Verve Therapeuticsin mukaan. He esimerkiksi ehdottavat yhden ihmisen geenin, joka koodaa veren kolesterolitasoihin vaikuttavaa proteiinia, sammuttamista.
Yksi yleisimmistä syistä kehitykseensydän- ja verisuonisairaudet - ateroskleroosi. Proteiini-lipidiaineenvaihduntaan liittyvät häiriöt johtavat kolesterolin kerääntymiseen verisuonten sisälle, mikä häiritsee normaalia verenkiertoa. Ateroskleroottinen plakki voi kehittyessään aiheuttaa tromboosia, joka voi johtaa sydänkohtauksiin ja aivohalvauksiin.
Kun kolesterolista on pulaa, solut tuottavaterityiset matalatiheyksiset lipoproteiinireseptorit, jotka vangitsevat tämän aineen verestä. Yksi kolesterolitasoista vastuussa olevista geeneistä on PCSK9. Se säätelee samannimisen proteiinin tuotantoa, joka tuhoaa tällaisia reseptoreita. Tutkimukset ovat osoittaneet, että tämän geenin deaktivoituminen johtaa veren kolesterolitason laskuun ja riskiin sairastua sydän- ja verisuonitauteihin.
Yksi pistos alentaa kolesterolia
Verve Therapeutics korvaa yhdenemäksen adeniini (A) guaniinille (G) tietyllä PCSK9-geenin alueella häiritsemään samannimisen proteiinin tuotantoa. Lääke koostuu lähetti-RNA:sta (mRNA) ja ohjaus-RNA:sta (gRNA), joka on pakattu lipidinanopartikkeliin (LDL). Lääke ruiskutetaan suonen kautta vereen. Maksasolut imevät nanopartikkelit, mRNA-gRNA-pohjainen nippu skannaa DNA:n ja korvaa yhden emäksistä.
Taiteellinen esimerkki Verve-101-tekniikasta toiminnassa. Kuva: Verve Therapeutics
Kädellisillä tehdyt kokeet ovat osoittaneet, että apinat,jotka saivat lääkettä, muutaman päivän kuluessa injektiosta veren kolesterolitaso laski noin 60-70 %. Samalla saavutettu tulos säilyi vähintään kahdeksan kuukautta.
Verve-101-altistuksen pitkäaikaisvaikutukset kädellisillä: PCSK9-proteiinin (vasemmalla) ja kolesterolin (oikealla) aleneminen lähtötasosta (ennen hoitoa). Kuva: Verve Therapeutics
Vaiheen I kliinisille kokeille VervessäTerapeutikot valitsivat ihmiset, joilla oli diagnosoitu geneettinen häiriö, nimeltään heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia. Tämä on geneettinen mutaatio, joka vaimentaa matalatiheyksisten lipoproteiinireseptorien ilmentymistä, ja siksi vereen kerääntyy epänormaalin korkeita kolesterolitasoja.
Yritys perustelee valintaansa välttämättömyydelläole varovainen uutta menetelmää testattaessa: kokeen ensimmäisessä vaiheessa mukana olevilla vapaaehtoisilla on jo taipumus ateroskleroosiin ja sydänsairauksiin, joten riskihoito on perusteltua. Jos kokeet onnistuvat, yhtiö aikoo laajentaa sekä sammutettavien geenien että mahdollisten potilaiden valikoimaa.
Tulevaisuudessa tämä lähestymistapa voi johtaayleisrokotus eikä vain ateroskleroositaipumusta, vaan myös esimerkiksi diabetesta vastaan. Samalla yhtiö toteaa, että tämä kestää useita vuosia.
On huomattava, että tähän mennessä eiCRISPR-pohjaista hoitomenetelmää ei ole hyväksytty massaterapiaan ja sitä käytetään vain kliinisissä kokeissa. Yhdysvaltain sääntelyviranomaisen (FDA) odotetaan tekevän ensimmäisen tällaisen päätöksen vuonna 2023.
Lue lisää:
D-vitamiinin hyödyt syövän ehkäisyssä vaihtelevat painon mukaan
Avaruuskuvista vahingossa löydetty piilotettu pingviinien siirtokunta
Jättiläiskä auringonpilkku kääntyy kohti maata. Se näkyy paljaalla silmällä