Elinten puuteongelma
Elinsiirto on ollut yksi lääketieteen ilmiömäisistä menestystarinoista
Valitettavasti elinsiirtoyhteisö eipystyi vastaamaan luovuttajaelinten kysyntään. Luovuttajaelinten saatavuus on varmasti lisääntynyt viimeisen vuosikymmenen aikana. Mutta tämä johtuu "elävien" luovuttajien määrän kasvusta (lähinnä munuaiset ja jossain määrin myös maksa ja keuhkot) ja kuolleista peräisin olevien luovuttajaelinten yhä useammasta käytöstä, joita monta vuotta sitten pidettiin käyttökelvottomina.
Elinten tarpeen ja elinten saatavuuden välinen kuilu kasvaa edelleen huolimatta elinluovutuksia koskevasta laajasta julkisesta koulutuksesta.
Odotuslistalla kuolleita on 10potilasta päivässä, ja potilaiden odotusajat kaikkien tärkeimpien elinten osalta jatkavat pidentymistä. Tämä saa tutkijat etsimään uusia lähteitä luovuttaville elimille. Esimerkiksi eläimistä. Onko se onnistunut?
Kokeet eläinten elinsiirroilla
Elinsiirto henkilöstä toiseenon ollut olemassa vain 1950-luvulta lähtien, ja tutkijat ovat työskennelleet elinsiirroista eläimistä ihmisiin - ksenotransplantaatio - melkein yhtä kauan. 60-luvulla Keith Reemtsma kokeili simpanssin munuaisen siirtämistä ihmisille. Suurin osa kokeista epäonnistui muutamassa viikossa, mutta yksi nainen asui yhdeksän kuukautta. Useimmilla muilla ksenotransplantaatioyrityksillä, etenkin sydämellä ja keuhkoilla, on ollut samanlainen menestys. Vuonna 1984 yhdessä kuuluisimmista lajienvälisistä elinsiirroista Leonard Bailey siirsi paviaanin sydämen vauvaan, Baby Fayn. Sydän epäonnistui 20 päivän kuluttua, mutta vuotta myöhemmin siitä tuli portti ensimmäiseen lasten sydänsiirtoon. Vuonna 2015 geenitekniikan avulla tutkijat säilyttivät sian sydämen lisäksi elävän ja toimivan paviaanin munuaisen 136 päivän ajan.
Tähän asti lajien välisiä elinsiirtoja ei voitu ylläpitää loputtomiin. Tosiasia on, että ihmisen immuunijärjestelmä on rakennettu siten, että se hylkää vieraat elimet, tässä tapauksessa elimet.
Laboratoriokokeissa ilmenee ongelmiakun ihmisen verta pumpataan sian elinten läpi. Revivicorin sian elinsiirtokokeet, jotka muuten loivat kloonatun lampaan Dollyn ja työskentelevät nyt aktiivisesti hitaasti kehittyvällä ksenotransplantaation alalla, immuunivasteen laukaisevat luonnolliset vasta-aineet, jotka on suunnattu galaktoosin epitooppia tai sen osaa vastaan. sian soluista, joka määrittää, kiinnittyvätkö vasta-aineet itse vai eivät. Joten yritys pyrkii muuttamaan tätä epitooppia lisäämällä ihmisen trombomoduliinia, proteiinia, joka peittää nämä epitoopit, sian genomiin. Tämä saa ne näyttämään enemmän ihmisiltä, ja siksi keho ei todennäköisesti hylkää niitä.
Haasteena on geenien kohdistaminenjotka ihmiskeho hylkää, ja sitten löytää tapoja muokata niitä. Paviaani, joka selvisi sydämensiirrosta, oli raskaalla immunosuppressiivisten lääkkeiden kurssilla ja kuoli, kun se lopetettiin. Mutta tutkijat eivät lakkaa yrittämästä.
Miksi siat?
Siat ovat geneettisesti kaukana ihmisistä, mutta niiden elimetovat samankokoisia ja helposti kasvatettavia, minkä vuoksi niistä on tullut kohde ksenotransplantaatioon tai muiden elinten tai solujen siirtoon ihmiskehoon. Sianventtiilejä on jo käytetty menestyksellisesti sydämensiirroissa.
Sian elinsiirto-ongelma
Sika-elimet eivät ole luonnostaan yhteensopiviaihmiskehot. Jotta ne olisivat sopivampia, tutkijat, kuten Harvardin geneettisen tienraivaajan, George Church, Ph.D. perustama kiinalainen biotekniikan aloitusyritys, käyttivät CRISPR: ää (klusteroituna säännöllisesti välissä lyhyitä palindromisia toistoja) tekemään 42 samanaikaista modifikaatiota 13: ssa. sian geenit. Qihan Biotech on kokeillut erilaisia genomieditoreja sen perustamisesta lähtien vuonna 2017. Tätä viimeisintä versiota, jota hän kutsuu Pig 3.0: ksi, on muokattu eniten.
Muutokset on suunniteltu estämään immuunihyljintä, veren hyytyminen, verenvuoto ja infektiot elinsiirtopotilailla.
Sianlihan munuaiset, sydän tai keuhkot voivatihmisen hengen pelastamiseksi on välttämätöntä huijata henkilön immuunijärjestelmää, jotta se ei tunnista kuuluvansa eri lajeihin. Tässä tulee Crispr-geenien muokkaustekniikka, jonka avulla tutkijat voivat tehdä kohdennettuja muutoksia täydelliseen geenisarjaan useissa paikoissa samanaikaisesti. EGenesis käytti CRISPR-tekniikkaa poistamaan joukon viruksia sian genomista, jonka pelko saattaa tulla ihmiskehoon elinsiirron jälkeen. He työskentelevät myös poistamaan markkereita, jotka tunnistavat solut vieraiksi, jotta henkilön immuunijärjestelmä ei hylkää niitä.
Yhtiö ilmoitti havainnoistaan luonnontieteellisessä lääketieteellisessä tekniikassa 21. syyskuuta.
"Tämä on voimannäytös", sanoihaastattelu Tuleva ihminen Jay Fishman, MD, Massachusettsin yleissairaalan elinsiirto-ohjelman apulaisjohtaja, joka ei ollut mukana tutkimuksessa. ”Meillä ei ole tarpeeksi elimiä siirtoa varten. Meillä on nyt työkaluja, joiden avulla voimme manipuloida eläinten elimiä yrittääksemme saada ne toimimaan."
Koska elinten koko ja toiminnot ovat samanlaisia kuinihmisillä, sikoja on pitkään pidetty lupaavina lähteinä ihmisen elinsiirroille. Mutta sian elinten tuomiseen ihmisiin on kaksi pääestettä: nopea immuunihyljintä ja tartunnan mahdollisuus.
Siasolujen pinnalla on molekyylejäkutsutaan antigeeneiksi, jotka vaikuttavat vierailta ihmisen immuunijärjestelmälle. Seurauksena on, että sian elinsiirrot ihmiselle aiheuttavat vakavan immuunivasteen, mikä johtaa nopeaan hylkäämiseen. Sian sydänventtiilit on yleensä siirretty ihmisiin vuosikymmenien ajan, mutta sian kudos "kiinnitetään" kemikaaleilla niin, että solut eivät ole enää elossa.
Viime vuonna lääkärit voittivat tämän ongelmanimmuniteetti, kun he siirtivät ensimmäisen kerran geneettisesti muunnetun sian ihon palovamman uhriksi. Siat kasvatettiin erityisesti ihon hylkimisen estämiseksi. Vaikka sian ihonsiirtojen on oltava väliaikaisia ja lopulta korvattuina henkilön omasta kehosta peräisin olevalla iholla, niitä pidetään avainasemassa kohti ihmisen kliinisiä tutkimuksia, joissa käytetään kokonaisia sian elimiä.
Toinen mahdollinen esteelinsiirrot sioista ihmisiin ovat tosiasia, että sikojen DNA: ssa on synnynnäisten virusten perhe, joka tunnetaan sian endogeenisinä retroviruksina tai PERV-viruksina. Nämä virukset voivat siirtyä ihmisille siirron aikana, mutta niiden riski ihmisille on edelleen epäselvä.
Vuonna 2017 kirkko ja muut, mukaan lukien Luhan Young,Kirkon tohtori ilmoitti ensimmäisen sian prototyypin CRISPR: llä: sika ilman PERV: ää. Toisessa versiossa, Pig 2.0, oli muutoksia immuunijärjestelmään. Pig 3.0 (Pig 3.0) yhdistää kaikki nämä muokkaukset.
"He ovat melko terveitä", sanoi kenraaliQihan Biotechin johtaja. "Toistaiseksi he näyttävät normaalilta fysiologiansa, hedelmällisyytensä ja hedelmällisyytensä suhteen." Verikokeiden mukaan muokattujen sikojen maksa, sydän ja munuaiset toimivat normaalisti.
Hangzhoussa toimiva yritys on tuottanut Kiinassa noin 2000 eläintä 3,0 sikasta. Jotkut saivat parittua, ja syntyneillä jälkeläisillä on myös samat geneettiset muunnokset kuin heidän vanhemmillaan.
Nyt on kysymys, onko se todellanämä muutokset tekevät sian elimistä sopivampia ihmisen elinsiirtoon. "Usko, jonka meidän on tehtävä, on, että ne tuottavat nyt ihmisissä toimivia elimiä", Fishman sanoo. "Mutta emme tiedä sitä vielä."
Yleensä vaikka selkeä kuva siitä, onko se mahdollistatiedemiehillä ei ole sitä. Revivicorin sikaelinten tavoittelu on kuitenkin henkilökohtaista, toteaa Smithsonian Magazine. Nykyisen emoyhtiön, Revivicor United Therapeuticsin, perustajalla Martina Rothblattilla on tytär, jolla on keuhkovaltimoverenpainetauti, joka on yleisesti kuolemaan johtava keuhkosairaus. Ainoa tapa parantaa tämä on elinsiirto, joten hän käytti aikaa ja rahaa elinsiirtoihin ja kudostekniikkaan. Revivicor keskittyy sydämeen ja maksaan eikä keuhkoihin, koska immuunijärjestelmä vaikuttaa enemmän keuhkoihin. He sanoivat haluavansa tehdä ensimmäisen täydellisen sika-ihmisestä elinsiirron vuosikymmenen aikana.
Rothblatin unelma on, että Revivicorista tulee"kokoonpanolinja" uusille elimille, jotta "niitä olisi aina runsaasti", on vain unelma. Vaikka elinten eheyden säilyttämisessä on edistytty merkittävästi, suora sikojen siirto ihmiseen on vielä kaukana.
"Immunologiset ja patofysiologiset ongelmat,liittyy sikojen ksenotransplantaatioon … ovat merkittäviä ja heijastavat todennäköisesti sitä tosiasiaa, että on kulunut 80 miljoonaa vuotta siitä, kun siat ja ihmiset erosivat evoluution mittakaavassa", kirjoitti David K.S. Cooper, Pittsburghin yliopiston lääketieteellisen keskuksen Thomas E. Starzl -elinsiirtoinstituutin kirurgi, vuoden 2012 artikkelissa ksenotransplantaatiosta. "Joten, [saksalaisen tiedemiehen] Klaus Hammerin sanoin, yritämme" ovelaa evoluution yli".
Listattujen immuniteettiongelmien lisäksiIhmisten ja lajien välisten infektioiden vuoksi tutkijoiden on myös ylitettävä vaikea moraalinen raja. Baileyn sydämensiirto on edelleen kiistanalainen, ja sekä potilaan tietoinen suostumus että eläinten hyvinvointi herättävät huolta. Kuten arvata saattaa, eläinoikeusjärjestöt vastustavat eläinten kasvatusta niiden elinten keräämiseksi. MIT Technology Review:n mukaan "Viimeksi lääkäri siirsi sian sydämen ihmiseen Intiassa, ja hänet pidätettiin murhasta vuonna 1996."
Eläinkokeet eläimiltä
Ennen kuin muokatut sikaelimet voivatkäytetään ihmisillä, ne on ensin testattava apinoilla, ihmisten läheisillä sukulaisilla. Yangin mukaan Qihan Biotech on tehnyt "kymmeniä" elinsiirtoja sioista apinoihin. Yritys kiinnittää erityistä huomiota munuaisiin, koska niiden tarve on erittäin suuri, mutta suorittaa myös useita elinsiirtoja tutkiakseen kuinka sian muut elimet elävät apinoissa. Viimeaikaiset muutokset ovat johtaneet vähemmän vakaviin immuunivasteisiin apinoilla kuin aiemmissa sian prototyypeissä, Young sanoi. Hän kieltäytyi sanomasta, kuinka kauan siirretyt apinat selviytyivät.
Vuonna 2016 Yhdysvaltain kansallisten terveysinstituuttien tutkijat ilmoittivat onnistuneensa pitämään sian sydämen elossa paviaanissa yli kahden vuoden ajan rikkomatta kaikki aikaisemmat ennätykset.
Ian ja Church ovat myös eGenesiksen perustajia.yhteistyöyhtiö Qihan Biotech Bostonissa, joka on tuottanut yli 100 muokattua sikaa MIT Technology Review -lehden mukaan. Apinoiden tutkimus on kuitenkin kallista ja kiistanalaista Yhdysvalloissa, ja Kiinan säännökset edistävät paremmin kädellisten tutkimusta.
Fishman sanoo, että se, että siat näyttävätterve ja hedelmällinen ja normaalikokoiset pentueet ovat hyvä merkki siitä, että geenimanipulaatio ei ole vahingoittanut sikoja. Mutta CRISPR ei ole täydellinen: yksi sen tunnetuista sivuvaikutuksista on, että se voi tehdä niin kutsuttuja "off-target" muutoksia — tahattomia muutoksia muualla genomissa. Jotkut näistä pienistä DNA-muutoksista ovat todennäköisesti vaarattomia, mutta toisilla voi olla terveysvaikutuksia.
Riskit ja seuraukset
Kun Yang ja hänen tiiminsä käyttivät sekvensointiagenomista etsimällä muunnettujen sikojen kohdekohtaisia vaikutuksia, he löysivät useita tahattomia lisäyksiä ja poistoja. Nämä tahattomat muutokset ovat tapahtuneet niiden "ei-koodaavissa" geeneissä, jotka eivät sisällä ohjeita kehon tarvitsemien proteiinien tekemiseksi. Tutkijat pitivät tätä genomin osaa kerran "roskapostina", mutta nyt he ymmärtävät, että näillä alueilla voi olla tärkeitä tehtäviä.
Muhammad Mohiuddin, MD, johtajasydämen ksenotransplantaatio-ohjelma Marylandin yliopiston lääketieteellisessä koulussa, joka ei ollut mukana työssä, varoittaa, että laajat geenimuutokset voivat johtaa poikkeavuuksiin eläinelimissä.
Hän sanoo myös, että eri elimille voitarvitaan erilaisia geneettisiä modifikaatioita. "Meidän on oltava varovaisia, ettemme muuta enempää geenejä kuin on ehdottoman välttämätöntä tuntemattomien riskien välttämiseksi"
Lue myös
Arktisen alueen vuosittainen tehtävä on päättynyt ja tiedot ovat pettymyksiä. Mikä ihmiskuntaa odottaa?
Tutkijat ovat selvittäneet, miksi lapset ovat vaarallisimpia COVID-19: n kantajia
Aasian tappaja-hornettien pesä löydetty ja tuhottu Yhdysvalloista