Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de décès dans le monde. Organisation mondiale
Une situation similaire se développe en Russie.Selon Rosstat, en 2021 (les données pour 2022 ne sont pas encore disponibles), 933,8 mille personnes sont mortes de maladies du système circulatoire dans le pays. Cela représente 38% du nombre total de décès pour l'année - 2,44 millions de personnes. Avant le début de la pandémie de coronavirus en 2019, la part de ces maladies était encore plus élevée : 47 % ou 841 200 sur 1 798 300 décès.
Dans une telle situation, il n'est pas surprenant que les médecinsLes organisations et les instituts de recherche du monde entier recherchent de nouvelles façons de prévenir, de prévenir et de traiter les maladies cardiovasculaires. Tout le monde sait qu'un mode de vie sain - alimentation équilibrée, exercice régulier et réduction du stress - réduit le risque de développer de telles maladies. Mais Verve Therapeutics suggère d'aller plus loin : une injection qui modifiera l'ADN pour offrir une protection à vie.
CRISPR, qu'est-ce que c'est ?
CRISPR-Cas9 est l'un des plus célèbresméthodes actuelles d'édition génétique. Il vous permet de désactiver et de supprimer des gènes individuels ou de remplacer leurs sections. Théoriquement, c'est un outil idéal pour traiter les maladies en corrigeant de façon permanente les mutations de base délétères ou la perturbation des gènes pathogènes avec une grande précision et efficacité.
La méthode utilisée par les scientifiques n'est pasartificiel. Le système CRISPR-Cas9 a évolué chez les bactéries et les archées en tant que mécanisme de défense contre les infections par les phages et les plasmides, c'est-à-dire les infections par des virus ou des plasmides. Des études sur des micro-organismes ont montré que leur ADN contient des régions répétitives appelées CRISPR. À la base, il s'agit d'une « base de données de signes » de virus connus que cette bactérie ou ses « ancêtres » ont déjà rencontrés.
Lors de la première interaction avec le virus, la bactériestocker des fragments de son matériel génétique dans l'ADN. Pour activer le système immunitaire, CRISPR fonctionne avec des protéines spéciales appelées Cas. Lors d'interactions répétées avec un virus dont le génome est homologue (similaire) à celui contenu dans la « base de données », la cellule active la transcription de la région CRISPR. À la suite d'une série de processus biologiques, un ARN guide et une protéine, l'endonucléase, se forment, qui trouvent des régions étrangères du code génétique viral et le détruisent.
Comment éditer des gènes avec CRISPR-Cas9 ?
Le système CRISPR-Cas9 ressemble à de minuscules ciseaux.Ils sont constitués de deux éléments : un ARN guide, qui "indique" les sections avec quelle séquence nucléotidique détruire, et la protéine Cas9, qui "coupe" deux brins d'ADN au bon endroit. En modifiant la séquence nucléotidique d'un petit segment de l'ARN guide, ces ciseaux peuvent cibler presque toutes les régions souhaitées d'un gène. Une fois la coupe effectuée, les mécanismes naturels de réparation de l'ADN sont activés et "épissent" la molécule, éliminant généralement la mutation délétère.
L'inconvénient de cette méthode est quede nombreuses cassures double brin de l’ADN conduisent à de nouvelles mutations qui provoquent des effets secondaires du traitement. Par exemple, des scientifiques israéliens ont analysé l'utilisation de CRISPR/Cas9 pour traiter un type de cancer et ont montré qu'en plus d'un résultat positif, le réarrangement du génome compromet la stabilité de l'ADN, ce qui peut ensuite conduire à d'autres cancers.
Les chercheurs travaillent activement à l’optimisationméthode afin de maintenir les effets bénéfiques et de ne pas nuire au patient. Par exemple, pour cela, vous pouvez utiliser non pas Cas9, mais une autre protéine qui ne coupe soigneusement qu'un seul des deux brins d'ADN.
Illustration artistique du fonctionnement de différentes approches de l'édition de gènes. Image : Tianxiang Li et al., Transduction du signal et thérapie ciblée
Si CRISPR a été initialement utilisé uniquementsimplement faire des coupures dans l'ADN. Les chercheurs testent actuellement la possibilité d'utiliser une technologie modernisée pour activer ou désactiver des gènes individuels, ou pour insérer des fragments d'ADN entièrement nouveaux dans le génome. Dans le même temps, les nouvelles formes d'édition fonctionnent quelque peu différemment.
Par exemple, la technologie d'édition de base(édition de base) au lieu de couper utilise le remplacement d'un nucléotide (base azotée) dans la molécule par un autre. En utilisant cette approche, il est possible de remplacer le faisceau de bases cytosine-guanine à un site d'ADN donné par une paire thymine-adénine et vice versa.
Comment réduire le risque de maladies cardiovasculaires ?
L'application la plus évidente de la génétiquel'édition en médecine est le traitement des maladies causées par des mutations dans les gènes. Mais en fait, les possibilités sont beaucoup plus larges, selon Verve Therapeutics. Par exemple, ils proposent de désactiver l'un des gènes chez l'homme qui code pour une protéine qui affecte le taux de cholestérol sanguin.
L'une des raisons courantes du développementmaladies cardiovasculaires - athérosclérose. Les troubles associés au métabolisme protéines-lipides entraînent le dépôt de cholestérol à l'intérieur des vaisseaux, ce qui interfère avec la circulation sanguine normale. À mesure qu'elle se développe, une plaque d'athérosclérose peut provoquer une thrombose, entraînant des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux.
Lorsqu'il y a un manque de cholestérol, les cellules produisentrécepteurs spéciaux des lipoprotéines de basse densité qui captent cette substance du sang. PCSK9 est l'un des gènes responsables du taux de cholestérol. Il régule la production d'une protéine du même nom qui détruit ces récepteurs. Des études ont montré que la désactivation de ce gène entraîne une diminution du taux de cholestérol sanguin et du risque de développer une maladie cardiovasculaire.
Un coup réduit le cholestérol
Verve Therapeutics utilise un remplacement pour unadénine de base (A) pour la guanine (G) dans une certaine région du gène PCSK9 pour perturber la production de la protéine du même nom. Le médicament est constitué d'ARN messager (ARNm) et d'ARN guide (ARNg) conditionnés dans une nanoparticule lipidique (LDL). Le médicament est injecté par une veine dans le sang. Les nanoparticules sont absorbées par les cellules hépatiques, le faisceau à base d'ARNm-ARNg scanne l'ADN et remplace l'une des bases.
Illustration artistique de la technologie Verve-101 en action. Image : Thérapeutique Verve
Des expériences sur des primates ont montré que les singes,qui ont reçu le médicament, quelques jours après l'injection, le taux de cholestérol dans le sang a diminué d'environ 60 à 70%. Dans le même temps, le résultat obtenu a été maintenu pendant au moins huit mois.
Effets à long terme de l'exposition à Verve-101 chez les primates : réduction par rapport aux niveaux de base (avant traitement) de la protéine PCSK9 (à gauche) et du cholestérol (à droite) dans le sang. Image : Thérapeutique Verve
Pour les essais cliniques de phase I chez VerveLa thérapeutique a choisi des personnes chez qui on avait diagnostiqué une maladie génétique appelée hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Il s'agit d'une mutation génétique qui supprime l'expression des récepteurs des lipoprotéines de basse densité et, par conséquent, des taux anormalement élevés de cholestérol s'accumulent dans le sang.
L'entreprise explique son choix par nécessitésoyez prudent lorsque vous testez une nouvelle méthode: les volontaires inclus dans la première phase de l'essai ont déjà une tendance à l'athérosclérose et aux maladies cardiaques, et donc une thérapie à risque est justifiée. Si les essais réussissent, la société prévoit d'élargir à la fois la gamme de gènes pouvant être désactivés et la gamme de patients possibles.
À l'avenir, cette approche pourrait conduire àvaccination universelle et non seulement contre la tendance à développer l'athérosclérose, mais aussi, par exemple, contre le diabète. Dans le même temps, l'entreprise note que cela prendra plusieurs années.
Il est à noter qu'à ce jour, aucunla méthode de traitement basée sur CRISPR n'a pas été approuvée pour la thérapie de masse et n'est utilisée que dans des essais cliniques. La première décision de ce type devrait être prise par le régulateur américain (FDA) en 2023.
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