Problème de manque d'organe
La transplantation d’organes a été l’une des histoires de succès phénoménal en médecine
Malheureusement, la communauté de transplantation nea pu répondre à la demande de donneurs d’organes. Il y a certainement eu une augmentation de la disponibilité des organes de donneurs au cours de la dernière décennie. Mais cela est dû à une augmentation du nombre de donneurs «vivants» (principalement des reins et, dans une certaine mesure, du foie et des poumons) et à l'utilisation de plus en plus fréquente d'organes de donneurs de morts, considérés il y a plusieurs années comme inutilisables.
Le fossé entre le besoin d'organes et la disponibilité d'organes continue de se creuser malgré une vaste sensibilisation du public sur le don d'organes.
Le taux de mortalité sur liste d’attente est de 10 patients par jour, et les temps d’attente des patients pour tous les principaux organes se poursuiventCela mène à ce que les scientifiques recherchent.Nouvelles sources de donneurs d’organes, comme les animaux.A-t-il été couronné de succès ?
Expériences avec des greffes d'organes animaux
Greffe d'organe de personne à personnen'existe que depuis les années 1950, et les scientifiques travaillent sur les greffes d'organes d'animaux à humains - xénotransplantation - depuis presque aussi longtemps. Dans les années 60, Keith Reemtsma a expérimenté la transplantation de reins de chimpanzés à des humains. La plupart des expériences ont échoué en quelques semaines, mais une femme a vécu neuf mois. La plupart des autres tentatives de xénotransplantation, en particulier le cœur et les poumons, ont eu un succès similaire. En 1984, dans l'une des transplantations inter-espèces les plus connues, Leonard Bailey a transplanté le cœur d'un babouin dans un bébé, Baby Fay. Le cœur a échoué après 20 jours, mais un an plus tard, il est devenu la porte d'entrée de la première transplantation cardiaque pédiatrique interhumaine. En 2015, grâce au génie génétique, les scientifiques, en plus du cœur du porc, ont préservé un rein de babouin vivant et fonctionnel pendant 136 jours.
Jusqu'à présent, les transplantations interspécifiques ne pouvaient pas être maintenues indéfiniment. Le fait est que le système immunitaire humain est construit de manière à rejeter les corps étrangers, dans ce cas, les organes.
Dans les tests de laboratoire, des problèmes surviennent lorsque le sang humain est pompé à travers des organes de porc.Selon les expériences de Revivicor avec la transplantation d’organes de porc, qui, soit dit en passant, a créé la brebis clonée Dolly et travaille maintenant activementDans le domaine de la xénotransplantation, qui se développe lentement, la réponse immunitaire est déclenchée par des anticorps naturels dirigés contre l’épitope du galactose, ou la partie des cellules porcines qui détermine laquelle peut être déclenchée par le galactose.L’entreprise s’efforce donc de modifier cet épitope en ajoutant de la thrombomoduline humaine, une protéine qui recouvre ces épitopes, au génome du porc.Cela les rend plus « cheorvec » et donc moins susceptibles d’être rejetés par le corps.
Le défi consiste à cibler les gènes rejetés par le corps humain, puis à trouver des moyens de les modifier.Le babouin, qui a survécu à la transplantation cardiaque, suivait un traitement sévère par immunosuppresseurs et est décédé lorsqu’il a été arrêté.Mais les scientifiques n’arrêtent pas d’essayer.
Pourquoi des porcs?
Les porcs sont génétiquement loin des humains, mais leurs organessont de la même taille et faciles à reproduire, c'est pourquoi ils sont devenus une cible pour la xénotransplantation ou la transplantation d'organes ou de cellules non humains dans le corps humain. Les valves porcines ont déjà été utilisées avec succès dans les transplantations cardiaques.
Problème de greffe d'organe de porc
Les organes de porc ne sont pas naturellement compatibles aveccorps humains. Pour les rendre plus appropriés, des scientifiques, comme une start-up de biotechnologie chinoise fondée par le pionnier de la génétique de Harvard George Church, Ph.D., ont utilisé CRISPR (regroupés régulièrement de courtes répétitions palindromiques espacées) pour effectuer 42 modifications simultanées en 13 gènes de porc. Qihan Biotech a expérimenté avec divers éditeurs de génome depuis sa création en 2017. Cette dernière version, qu'elle appelle Pig 3.0, est la plus éditée.
Les changements visent à prévenir le rejet immunitaire, la coagulation sanguine, les saignements et les infections chez les receveurs de greffe.
Pour qu'un rein, un cœur ou un poumon de porc puissepour sauver la vie d'une personne, il est nécessaire de tromper son système immunitaire afin qu'il ne reconnaisse pas qu'il appartient à une espèce différente. C'est là qu'intervient la technologie d'édition de gènes Crispr, permettant aux chercheurs d'apporter des modifications ciblées à un ensemble complet de gènes à plusieurs endroits simultanément. La technologie CRISPR a été utilisée par eGenesis pour éliminer du génome du porc un groupe de virus dont certains craignent de pénétrer dans le corps humain après la transplantation. Ils travaillent maintenant également à éliminer les marqueurs qui identifient les cellules comme étrangères afin que le système immunitaire de la personne ne les rejette pas.
La société a fait part de ses découvertes en génie biomédical naturel le 21 septembre.
« C’est une démonstration de force », a déclaré Jay Fishman, Dr.Directeur associé du programme de transplantation au Massachusetts General Hospital, qui n’a pas participé à l’étude.« Nous n’avons pas assez d’organes à transplanter, et nous avons maintenant les outils pour manipuler les organes d’animaux afin d’essayer de faire fonctionner ces organes. »
Compte tenu de la taille des organes et des fonctions similaires àhumains, les porcs ont longtemps été considérés comme une source prometteuse pour les greffes d'organes humains. Mais il existe deux principaux obstacles à l'introduction d'organes de porc chez l'homme: un rejet immunitaire rapide et la possibilité d'une infection.
Il y a des molécules à la surface des cellules de porcappelés antigènes, qui semblent être étrangers au système immunitaire humain. En conséquence, tout organe de porc transplanté sur un être humain provoquera une réponse immunitaire sévère, conduisant à un rejet rapide. Les valves cardiaques de porcs ont généralement été transplantées chez les humains pendant des décennies, mais les tissus de porcs sont «fixés» avec des produits chimiques de sorte que les cellules ne sont plus vivantes.
L'année dernière, les médecins ont surmonté ce problème avecimmunité lors de la première transplantation de peau de porc génétiquement modifiée sur une brûlée. Les porcs ont été spécialement élevés pour éviter le rejet cutané. Alors que les greffes de peau de porc doivent être temporaires et éventuellement remplacées par la peau du propre corps d'une personne, elles sont considérées comme une étape clé vers des essais cliniques chez l'homme utilisant des organes entiers de porc.
Un autre obstacle potentiel àla transplantation d'organes des porcs aux humains est le fait que les porcs contiennent dans leur ADN une famille de virus congénitaux connus sous le nom de rétrovirus endogènes porcins, ou PERV. Ces virus peuvent être transmis à l'homme lors de la transplantation, mais leur risque pour l'homme n'est pas encore élucidé.
En 2017, Church et d'autres, dont Luhan Young,Le doctorat de Church a rapporté le premier prototype de porc avec CRISPR: un porc sans PERV. La deuxième version, Pig 2.0, avait des changements dans le système immunitaire. Pig 3.0 (Pig 3.0) combine toutes ces modifications.
"Ils sont assez sains", a déclaré le généralDirecteur de Qihan Biotech. "Jusqu'à présent, ils semblent normaux en termes de physiologie, de fertilité et de fertilité." Selon les analyses de sang, le foie, le cœur et les reins des porcs édités fonctionnent normalement.
L'entreprise basée à Hangzhou a produit environ 2 000 têtes de 3 porcs en Chine. Certains ont été autorisés à s'accoupler, et la progéniture qui en résulte porte également les mêmes modifications génétiques que leurs parents.
Maintenant la question est, est-ce vraimentces modifications rendent les organes de porc plus adaptés à la transplantation humaine. «Le saut de foi que nous devons faire est qu'ils vont maintenant produire des organes qui fonctionnent chez les humains», dit Fishman. "Mais nous ne le savons pas encore."
En général, tout en ayant une image claire de la possibilitéles scientifiques ne l'ont pas. Cependant, l'engagement de Revivicor envers les organes de porc est personnel, note le Smithsonian Magazine. Martina Rothblatt, fondatrice de la société mère actuelle Revivicor United Therapeutics, a une fille atteinte d'hypertension artérielle pulmonaire, une maladie pulmonaire souvent mortelle. La seule façon de remédier à cela est avec une greffe, elle a donc consacré du temps et de l'argent à des greffes d'organes et à l'ingénierie tissulaire. Revivicor se concentre sur le cœur et le foie plutôt que sur les poumons, car les poumons sont plus affectés par le système immunitaire. Ils ont dit qu'ils voulaient faire la première greffe complète d'organe porc-humain en une décennie.
Le rêve de Rothblatt est que Revivicor devienneune « chaîne de montage » pour les nouveaux orgues, afin qu'« ils soient toujours en abondance », n'est qu'un rêve. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans la manière dont les organes maintiennent leur intégrité, la transplantation directe du porc à l'homme est encore loin d'être réalisable.
"Problèmes immunologiques et physiopathologiques,associée à la xénotransplantation de porcs … sont significatifs et reflètent probablement le fait que 80 millions d’années se sont écoulées depuis que les porcs et les humains ont divergé sur l’échelle de l’évolution », a écrit David K.S. Cooper, chirurgien au Thomas E. Starzl Transplant Institute du centre médical de l'Université de Pittsburgh, dans un article de 2012 sur la xénotransplantation. "Donc, selon les mots du [scientifique allemand] Klaus Hammer, nous essayons de "déjouer l'évolution"."
En plus des problèmes d'immunité répertoriésPour lutter contre les infections humaines et interspécifiques, les scientifiques doivent également franchir une ligne morale difficile. La transplantation cardiaque de Bailey est toujours controversée et des inquiétudes subsistent quant au consentement éclairé du patient et au bien-être des animaux. Comme on peut s'y attendre, les groupes de défense des droits des animaux s'opposent à l'élevage d'animaux dans le but de prélever leurs organes. Selon le MIT Technology Review, « la dernière fois qu'un médecin a transplanté un cœur de porc chez un humain, c'était en Inde, il a été arrêté. pour meurtre en 1996. »
Test d'organes sur des animaux
Avant que les organes de porc modifiés ne puissentseront utilisés sur les humains, ils doivent d'abord être testés sur des singes, proches parents humains. Selon Yang, Qihan Biotech a effectué "des dizaines" de transplantations d'organes, du porc au singe. La société accorde une attention particulière aux reins, car le besoin en est très élevé, mais effectue également des greffes d'organes multiples pour étudier comment d'autres organes de porc vivent chez les singes. Young a déclaré que les changements récents avaient entraîné des réponses immunitaires moins sévères chez les singes que dans les prototypes de porc précédents. Elle a refusé de dire combien de temps les singes transplantés ont survécu.
En 2016, des chercheurs des National Institutes of Health des États-Unis ont annoncé qu'ils avaient réussi à garder le cœur d'un porc en vie chez un babouin pendant plus de deux ans, battant tous les records précédents.
Ian et Church sont également co-fondateurs d'eGenesis.La société partenaire Qihan Biotech à Boston, qui a produit plus de 100 porcs édités, selon le MIT Technology Review. Mais la recherche sur les singes est coûteuse et controversée aux États-Unis, et la réglementation chinoise est plus propice à la recherche sur les primates non humains.
Fishman dit que le fait que les porcs semblentdes porcs en bonne santé et fertiles et ayant des portées de taille normale sont un bon signe que la manipulation génétique n’a pas nui aux porcs. Mais CRISPR n'est pas parfait : l'un de ses effets secondaires bien connus est qu'il peut effectuer des modifications dites "hors cible". changements involontaires ailleurs dans le génome. Certaines de ces petites modifications de l’ADN sont probablement inoffensives, mais d’autres peuvent avoir des conséquences sur la santé.
Risques et conséquences
Quand Yang et son équipe ont utilisé le séquençagegénome recherchant des effets hors cible chez les porcs modifiés, ils ont trouvé plusieurs insertions et suppressions involontaires. Ces changements involontaires se sont produits dans les gènes «non codants» de ceux qui ne contiennent pas d'instructions pour fabriquer les protéines dont le corps a besoin. Les scientifiques considéraient autrefois cette partie du génome comme un «ADN indésirable», mais ils comprennent maintenant que ces zones peuvent avoir des fonctions importantes.
Muhammad Mohiuddin, MD, directeurun programme de xénogreffe cardiaque de la faculté de médecine de l'Université du Maryland, qui n'a pas été impliquée dans les travaux, prévient que des modifications génétiques importantes peuvent entraîner des anomalies dans les organes des animaux.
Il dit également que pour différents organes peuventdifférentes modifications génétiques sont nécessaires. "Nous devons faire attention à ne pas modifier plus de gènes qu'il n'est absolument nécessaire pour éviter des risques inconnus."
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