Ivan Sergueïevitch MoiseevDiplômé de la première université médicale d'État de Saint-Pétersbourg.
Depuis 2013, les intérêts scientifiques se sont concentrés surréduire la mortalité due aux complications de la greffe de cellules hématopoïétiques et de la maladie du greffon contre l'hôte. Depuis 2015, il est devenu le chef du département d'hématologie et de transplantation pour adultes à l'institut de recherche DogiT qui porte son nom. R. M. Gorbacheva. Depuis 2017, il travaille comme directeur adjoint pour la science de l'Institut de recherche de DoGiT nommé d'après V.I. R. M. Gorbacheva. En 2019, il a soutenu sa thèse de doctorat sur le thème de la prévention et du traitement de la maladie du greffon contre l'hôte. Depuis 2021 - Professeur du Département d'Oncologie, d'Hématologie et de Transplantologie de l'Université. IP Pavlova.
Auteur et co-auteur de plus de 100 publications couvrantdivers aspects de l'hématologie clinique et de la greffe de cellules souches hématopoïétiques. Il est un membre actif de l'Association européenne pour la transplantation de moelle osseuse (EBMT) et secrétaire du groupe de travail sur les complications de la transplantation.
"CAR-T est utilisé dans des situations où il n'y a pas d'alternative"
- A l'Institut de Recherche. Gorbacheva commence l'introduction d'un nouveau type de thérapie contre le cancer - CAR-T. Dites-nous quelle est son essence et pour quels diagnostics est-il utilisé ?
—Nous avons passé toutes les étapes de validation, et cette année les tests cliniques de la méthode commencent - nous traiterons des patients dans le cadre d'un projet commun avec le N.N. N.N. Petrov.
La technologie est basée sur la génétiquecellules modifiées du patient lui-même. La modification génétique consiste à combiner une protéine provenant de cellules B humaines et une deuxième protéine provenant de cellules T humaines, ainsi qu'une protéine de renforcement supplémentaire. Une telle triple structure n’existe pas dans la nature.
Cette technologie a été développée pour la première fois en Israëlau début des années 1990, mais n'a trouvé d'utilisation clinique qu'au cours des cinq dernières années, car le facteur clé était la présence de cette protéine améliorant le signal, qui permettait aux lymphocytes T de fonctionner à leur plein potentiel. Toutes les autres modifications antérieures n'étaient cliniquement pas très efficaces.
Schéma de travail de la thérapie CAR-T. Source : cancer.gov
Le problème de cette thérapie est queLes cellules T dirigées contre une cible tuent la cellule cible dans tous les cas, même si cela est normal et potentiellement dangereux. Par conséquent, la limitation de cette thérapie aujourd'hui est ce que l'on appelle l'effet hors cible, lorsque la neurotoxicité se produit par rapport aux tissus normaux du patient. Et ici, ce sont précisément les tumeurs à cellules B qui se démarquent - la leucémie et les lymphomes, car même si le médicament détruit toutes les cellules B du patient, le patient pourra survivre (les transfusions sanguines et les immunoglobulines aideront) et se rétablir en bonne santé. cellules.
Si nous parlons de tumeurs solides - par exemple,cancer du tractus gastro-intestinal, on trouve partout des cellules épithéliales humaines. Et si un médicament ciblé attaque toutes les cellules épithéliales du corps, il en résultera un choc toxique. Par conséquent, il existe aujourd'hui une gamme assez étroite de cibles pour lesquelles cela est possible pour la technologie actuelle.
tumeurs solides- une croissance solide et clairement limitée depropre tissu mature (différencié) ou immature (rudimentaire, indifférencié). Ils peuvent apparaître dans n’importe quel organe interne ou système organique. Il existe des bénins et des malins.
Hémoblastoses- maladies tumorales (néoplasiques) du tissu hématopoïétique et lymphatique. Ils sont divisés en maladies systémiques - la leucémie, ainsi qu'en maladies régionales - les lymphomes.
Pour quels patients ce traitement sera-t-il appliqué ?
— Notre première étape du projet concerne les patients adultes. Pour les enfants d'aujourd'hui, la thérapie est utilisée à l'Institut Dima Rogachev de Moscou (NMIC DGOI du nom de Dmitry Rogachev - "High Tech").
- Comment la thérapie est-elle introduite dans le corps - est-ce une injection, une pilule ou quelque chose ?
"Il s'agit d'un petit sachet pour perfusion intraveineuse, qui contient généralement environ 100 à 200 millilitres d'une suspension de ces cellules et est administré par voie intraveineuse.
- Et c'est une procédure unique?
-Il existe des descriptions d’applications cellulaires répétées, mais elles restent assez limitées.
— Comment les chances de réussite du traitement augmentent-elles avec cette thérapie, comment évolue le taux de survie des patients ?
— La thérapie CAR-T est utilisée dans des situations oùlorsqu'il n'y a pas d'alternative. C'est-à-dire pour les situations de rechute et de maladies réfractaires. Lorsqu'il n'y a pas d'autre moyen d'obtenir l'effet. Par conséquent, du point de vue de la réduction de la masse tumorale, il s'agit pratiquement d'une méthode qui sauve la vie de certains patients atteints de ces formes de tumeurs malignes. D'autre part, on sait maintenant qu'au moins la deuxième génération de cellules CAR-T nécessite une consolidation supplémentaire de l'effet avec une greffe de moelle osseuse.
Forme réfractaire de la maladie- une forme de la maladie non traitable (en oncologie et en hématologie, cela signifie le plus souvent une insensibilité à la chimiothérapie).
— C'est-à-dire, pour les patients qui se verront prescrire cette méthode dans un futur proche, est-ce le dernier espoir ?
— Oui, en fait ça l'est. Mais on ne peut pas dire que c'est une méthode totalement sûre. Par conséquent, il n'est utilisé que dans des situations où il n'existe pas d'autres alternatives de traitement plus sûres.
- Vous avez déjà évoqué les complications : comment seront-elles prises en charge et existe-t-il déjà une thérapie adaptée ?
— La neurotoxicité n'est pas la seule complicationthérapie avec des cellules génétiquement modifiées. Il existe également le syndrome de libération des cytokines – désormais, avec l’avènement du COVID-19, presque tout le monde connaît ce syndrome. Mais de manière générale, le terme lui-même est apparu dans le cadre d’études cliniques sur les cellules CAR-T. Avant cela, on pensait qu’il s’agissait simplement d’une fièvre, d’une combinaison de toxicité. Il a été identifié comme un syndrome distinct après le début de la recherche sur les cellules CAR-T. Un lien clair avec l'introduction de cellules a été identifié, le moment de l'apparition de ces symptômes était toujours le même et les symptômes avaient un certain spectre.
Syndrome de libération des cytokines (SRC)est un ensemble de symptômes qui peuventse développent comme effet secondaire de certains types d’immunothérapie, notamment celles impliquant les lymphocytes T. Le syndrome survient lorsque les cellules immunitaires s’activent et libèrent des quantités importantes de cytokines dans l’organisme.
Cytokinessont de petites protéines qui fonctionnent commemessagers cellulaires et diriger la réponse immunitaire du corps. Cependant, des niveaux élevés de cytokines peuvent déclencher une réponse inflammatoire accrue dans l’organisme. Cela peut causer des dommages et perturber un certain nombre de fonctions corporelles. Dans les cas graves, le SRC peut entraîner une défaillance de plusieurs organes, voire la mort.
La neurotoxicité est une variante particulière du syndromela libération de cytokines, dans laquelle la base de tous les problèmes potentiellement mortels est une augmentation de la perméabilité vasculaire due à la production excessive de diverses protéines (provoquant une réponse inflammatoire accrue dans le corps) par ces cellules génétiquement modifiées. Le résultat final est que la perméabilité vasculaire augmente et que le liquide des vaisseaux sanguins passe dans les organes, un œdème se produit, en particulier un gonflement du cerveau. Ces problèmes sont présents chez 50 à 80 % des patients, selon la variante de la construction cellulaire CAR-T utilisée en thérapie. Il existe déjà des recommandations internationales pour le traitement de ce syndrome, la séquence d'actions pour cette complication a été déterminée. En principe, cette situation fonctionne assez bien.
« Traiter des milliers de patients par an...un quart du budget de Saint-Pétersbourgpour les soins de santé"
— Сколько стоит эта процедура для пациента и кто вообще это сейчас финансирует?
— Aujourd'hui, en Russie, il n'y a pasAucun produit de thérapie cellulaire CAR-T n’a été enregistré. Une estimation préliminaire du coût du premier produit, qu'un fabricant étranger prépare actuellement son enregistrement en Russie, est de 21 millions de roubles. Naturellement, il n’existe pas encore d’instruments financiers permettant d’offrir un traitement aussi coûteux. Le programme que nous prévoyons est une étape de recherche académique, ce n'est pas un produit commercial.
Alternative à la production en usine -production de CAR-T dans des laboratoires spécialisés. Cette voie, par exemple, a été empruntée par certains pays européens qui n’ont pas les moyens de financer la production en usine. Les cellules créées dans le cadre de tels projets coûtent environ 10 fois moins que celles d'usine.
Je doute que nous obtiendrons un budget comparable àle même que ce qui est dépensé pour les CAR-T d'usine aux États-Unis et dans certains pays européens. Très probablement, c'est l'option de produire des cellules dans des laboratoires spécialement certifiés qui nous convient le mieux - par exemple, comme en Espagne, où une version non commerciale et produite localement de cette thérapie a été développée et utilisée.
Par conséquent, nous attendons avec impatiencele soutien de philanthropes afin de soutenir ces recherches et fournir des fournitures. Dans le cas de notre projet, le patient ne paiera pas, mais, d'un autre côté, il est impossible d'attirer des sources de financement de l'État car ce sont des technologies non enregistrées, et de nombreux consommables pour la production n'ont pas d'enregistrement d'État à usage médical.
- Et si nous parlons d'un avenir hypothétique : y a-t-il une chance que l'État subventionne d'une manière ou d'une autre ce type de thérapie pour les patients ?
- Apparemment, avec le temps, il y aura un nombre limiténombre de quotas. Mais il est impossible de couvrir les besoins de tous les patients au détriment du budget santé existant. Pour l'une des réunions, j'ai calculé le volume nécessaire aux prix actuels. Si vous achetez aux prix des producteurs d'usine, cela représente un quart du budget annuel de Saint-Pétersbourg pour les soins de santé. Si une décision est prise sur la production locale dans des laboratoires spécialisés, alors oui, cette thérapie sera accessible à tous ceux qui en ont besoin : environ un millier de patients par an nécessitent un traitement.
- Vous avez dit : "un millier de patients par an". Est-ce à la fois des adultes et des enfants ?
- Oui, enfants et adultes, mais plus encorepatients adultes. Parce que le traitement de ces groupes de maladies chez les enfants est plus efficace que chez les adultes. Avec un traitement standard, ils sont plus susceptibles d'être complètement guéris, et chez les adultes, en raison de la biologie différente de la tumeur, la probabilité d'une guérison complète à partir des types de thérapie initiaux est bien moindre.
"La thérapie ciblée peut être moins efficace que la chimiothérapie conventionnelle"
- Si nous parlons en général des types de thérapie contre les maladies oncologiques. La médecine s'éloigne-t-elle désormais de la chimiothérapie vers des méthodes ciblées ?
- En fait, c'est un processus continu -la transition vers des techniques ciblées, qui a commencé activement il y a environ 10 ans, lorsque de nouveaux médicaments ont commencé à apparaître. Dans certaines situations, la thérapie ciblée n’est pas aussi efficace que la chimiothérapie classique. Et on ne peut pas dire qu'il soit toujours moins toxique, il a un profil de complications connu, avec lequel il est clair comment y faire face.
Une autre chose c'est qu'il y a vraiment des nosologies,où les succès sont très importants et où il est possible, par exemple, de s'éloigner complètement des méthodes de traitement toxiques et de mener une thérapie ambulatoire. Une telle percée il y a cinq ans a été l’émergence d’un traitement non toxique pour les lymphomes. Des inhibiteurs de points de contrôle ont fait leur apparition, pour lesquels James Allison et Tasuko Honjo ont reçu le prix Nobel de médecine en 2018.
Les inhibiteurs de points de contrôle sont utilisés dansthérapeutique anticancéreuse. Les tumeurs utilisent des molécules spéciales, appelées points de contrôle de la réponse immunitaire, pour se protéger du système immunitaire de l'organisme. Avec l'aide d'inhibiteurs, les médecins activent le système immunitaire, dirigeant ses cellules pour combattre les tumeurs.
Il existe aujourd'hui un large éventail de nosologiesou des variants génétiques de nosologies permettant d'utiliser ce type de traitement avec une guérison de plus de la moitié des patients, au moins, ou avec l'obtention d'une réponse profonde de la tumeur. Pourtant, le traitement par inhibiteur de point de contrôle a des effets secondaires très limités, ce qui signifie qu'il s'agit d'un traitement ambulatoire administré une fois par mois ou toutes les deux semaines selon l'option.
— Les patients peuvent-ils recevoir gratuitement une thérapie ciblée en Russie aujourd'hui ?
- Oui, comme le diagnostic, il est inclus dans le programmeassurance maladie obligatoire. Mais, bien sûr, il faut comprendre qu'aucun système de santé au monde ne peut se permettre de fournir à chacun toutes les options de traitement. Il faut différencier : quelque part stochastiquement, c'est-à-dire aléatoirement, quelque part les bénéfices pour la santé sont pris en compte, en choisissant le rapport coût/effet le plus adéquat. C'est-à-dire, par exemple, lorsque les mêmes inhibiteurs de points de contrôle sont apparus, dans certains pays européens, ils n'ont pas réussi la qualification pour le rapport bénéfices/coûts économiques.
- Et, il s'avère qu'ils n'utilisent pas ces drogues ?
— Dans le cadre des programmes de l'Étatles soins de santé dans certains pays ne le sont pas. Il y a très peu d'États où toutes les options thérapeutiques sont prises en charge en général. Le principal problème est le suivant : il est maintenant important pour le fabricant du médicament de prouver que le médicament fonctionne en principe. Mais en réalité, cela signifie que la durée de vie ne peut être prolongée que de quelques mois - et cela est toujours considéré comme le succès des études cliniques, alors que guérir le patient ne fonctionnera pas. Mais on ne peut pas dire qu'il est avantageux pour le système de santé de payer 5 ou 10 millions de roubles pour qu'une personne vive quelques semaines de plus. Cette question éthique existe pour tous les systèmes de santé dans le monde, même les plus riches.
Les fabricants de médicaments en ont assezmontrer cette différence entre un placebo et un médicament par rapport à une certaine nosologie afin d'obtenir les autorisations de mise sur le marché et de commencer à vendre le médicament. La communauté universitaire, de son côté, tente de guérir le patient. Et pour y parvenir, toute une série de mesures sont nécessaires.
Dans la dernière conférence que j'ai préparée, nousappelé la "trajectoire du patient" des traitements existants. Il est nécessaire pour déterminer les propriétés biologiques de sa tumeur, à quels médicaments potentiels elle peut être sensible, à quelles combinaisons et à quelles méthodes de traitement consécutives appliquer. C'est tout ce que les compagnies pharmaceutiques ne font pas aujourd'hui.
— De telles études sont-elles menées en Russie ?
— Oui, bien sûr, y compris l'Institut de recherche. Gorbacheva mène un assez grand nombre d'études de ce type: à la fois séparément avec nous et en coopération avec d'autres centres oncologiques.
"C'est une utopie - une histoire que l'on peut se procurer de tout"
— Et où, si l'on parle de géographie, sont produits les médicaments destinés à une thérapie ciblée ? L’industrie pharmaceutique fait-elle cela en Russie ?
—En général, une loi a été votée stipulant que tout étrangerles médicaments doivent être conditionnés en Fédération de Russie. Par conséquent, formellement, nous produisons tout très bien nous-mêmes. Une autre chose est que la substance elle-même est produite en dehors de la Russie. Et nous devons comprendre qu'en général, pas un seul pays au monde ne se fournit entièrement en médicaments produits au sein de l'État, c'est donc une utopie - une histoire que nous pouvons nous fournir avec tout. Dans tous les cas, il s'agit d'un environnement concurrentiel, et certains médicaments sont développés et produits dans un pays, d'autres dans un autre. Et il est très important qu'il y ait un accès gratuit à toutes les méthodes de traitement. Le problème des mesures restrictives se traduit par le fait que le tourisme médical en Turquie est 30 % moins cher qu'en Russie. Tout simplement parce que tous les médicaments importés dans notre pays passent par l'étape des droits de douane, ce qui n'existe pas en Turquie.
— Et s'il s'agit encore de production : sommes-nous capables de produire de tels médicaments ? Est-il possible qu'une clinique aux États-Unis utilise notre médicament ciblé ?
"Eh bien, ce n'est pas encore arrivé. Mais maintenant, il existe plusieurs bons exemples au stade des essais cliniques, je peux dire qu'il y en a jusqu'à 10 en Russie.
Mais c'est mieux que zéro.Et si on revenait aux mesures de protection : que pensez-vous de la règle du « second extra » ? Comment cela peut-il affecter, en premier lieu, les patients et le niveau de confiance dans notre médecine ?
- Je peux dire que le niveau de confiance est toujoursse développe, y compris du côté du tourisme médical, par exemple, l'année dernière nous avons eu un patient en provenance de Chine. Mais je ne suis pas opposé aux génériques ou aux biosimilaires, surtout s'ils sont bien faits. Nous travaillons avec des génériques depuis de nombreuses années et n'avons rien vu de mal en termes d'effets secondaires de la plupart des médicaments. Une autre chose est que l'efficacité est souvent nettement inférieure, mais il est impossible de le prouver. Par conséquent, y compris notre clinique, nous participons activement à des programmes lorsque nous essayons d'attirer l'attention du gouvernement sur les problèmes de traitement des enfants, l'utilisation de médicaments génériques pour les enfants atteints de cancer. Parfois, ces substitutions s'accompagnent d'une certaine détérioration des résultats du traitement, mais il n'existe aucun mécanisme pour retirer du marché les génériques de mauvaise qualité.
- Mais si je comprends bien, avec la règle du «deuxième supplément», les patients et le médecin n'ont tout simplement pas le choix ...
- Il devrait plutôt y avoir une décision sur l'étatniveau sur la nécessité de créer une liste stratégique de médicaments dont la qualité doit être contrôlée. Car on ne peut pas dire qu'avant même que le patient n'ait eu le choix : les soins oncologiques appartiennent fondamentalement à la catégorie de la médecine libre d'État. Aujourd'hui, un très petit pourcentage de personnes peut se payer des soins oncologiques de leur propre poche. Qui peut se permettre une thérapie pour 21 millions de roubles, comme dans le cas du CAR-T ?
"Il faut au moins cinq ans pour introduire une nouvelle méthode de traitement"
— Comment la charité aide-t-elle la recherche aujourd'hui ?
- Finance environ la moitié de toutes les recherchesdans le domaine du traitement du cancer. Et il y a plusieurs problèmes ici. Premièrement, la recherche universitaire comporte plusieurs étapes. Le diagnostic nécessite des méthodes et des études qui n'ont pas encore de certificats d'enregistrement. Autrement dit, nous ne pouvons pas dépenser pour eux l'argent que l'État alloue. Étant donné que de telles méthodes apparaissent très rapidement - en 2-3 ans, l'approche du diagnostic moderne des tumeurs malignes change radicalement - les fabricants de ces réactifs ne sont pas intéressés à enregistrer leur produit, parcourant ce long chemin qui prend environ un an ou plus. En conséquence, la seule option est la charité.
Deuxièmement, ce sont encore des médicaments qui peuventêtre utilisé en dehors du périmètre des indications enregistrées, pour de nouvelles indications, ou est-ce si rare que les fabricants de médicaments n'enregistrent tout simplement pas certaines indications : ce n'est pas économiquement rentable pour eux. Et dans ce cas, nous ne pouvons pas non plus utiliser l'argent public.
RÉFÉRENCE
Fondation caritative AdVitadepuis 2002, elle aide les adultes et les enfants traités pour un cancer dans les cliniques et les services d'oncologie des hôpitaux de Saint-Pétersbourg.
La tâche de la fondation est de rendre le traitement moderneaccessible à tous, quel que soit l'âge, le niveau de revenu, le pronostic médical. Nous aidons à toutes les étapes : du diagnostic à la fin du traitement. AdVita paie les diagnostics, les médicaments, la recherche et l'activation des donneurs de moelle osseuse, les équipements, réactifs et consommables pour les cliniques, et soutient la recherche scientifique.
Vous aussi pouvez aider les scientifiques russes à développer de nouveaux types de thérapies et ainsi sauver des milliers de vies :
JE VEUX AIDER
- Comment se passe l'introduction de nouvelles méthodes, si l'on parle de thérapies pour les maladies oncologiques : du laboratoire au médecin spécifique qui appliquera la nouvelle méthode ?
— Il existe deux types de cliniques — universitaires etsoins de santé municipaux. Ces derniers, selon les arrêtés en vigueur, ne peuvent initier eux-mêmes aucune recherche. Par conséquent, ils respectent les normes de traitement et les directives cliniques existantes. Les cliniques universitaires, j'entends par là les institutions scientifiques et éducatives, peuvent initier des recherches. Et les résultats de leurs recherches peuvent ensuite constituer la base de recommandations nationales, que nous devons mettre à jour tous les deux ans. Déjà sur la base de ces recommandations, les cliniques municipales appliquent une nouvelle méthode de traitement, qui a montré une grande efficacité. Étant donné qu'un petit nombre d'études universitaires sont menées en Russie, les résultats des groupes de travail américains et européens sont plus souvent diffusés, qui sont également ensuite inclus dans les recommandations cliniques et les normes de traitement.
— Comment s'organise la communication entre développeurs ?traitements et praticiens ? Un médecin conditionnel de Samara peut-il appeler Saint-Pétersbourg et demander : j'utilise votre thérapie, quelque chose ne va pas chez moi, que dois-je faire ?
- En général, nous essayons d'arriver à une telle option etcréer des groupes de travail concernant des problèmes spécifiques dans le domaine de l'oncologie et de l'hématologie, où la communication serait ouverte entre toutes les parties concernées. Parce que c'est un fait connu pour n'importe quel domaine de l'activité humaine : plus il y a de communications, meilleur est le résultat.
- Et combien de temps faut-il pour un cycle complet depuis le début du développement de la thérapie jusqu'à sa mise en œuvre ?
- Au moins - environ cinq ans, parce que maintenant,bien sûr, les traitements sont approuvés simplement par les taux de réponse, mais le plus souvent, la norme consiste à estimer la proportion de patients chez qui la tumeur ne progresse pas après 2 à 5 ans. En conséquence, vous devez attendre, observer les patients et déterminer l'efficacité de telle ou telle méthode.
— Quels domaines du traitement du cancer peuvent être qualifiés de plus prometteurs ?
- Il est clair que de nouveaux médicaments vont apparaître.La prochaine génération de médicaments sera basée sur l'activation des capacités du système immunitaire d'une personne, et c'est déjà le cas. Nous avons littéralement chaque année un nouveau médicament pour un type de maladie qui utilise un mécanisme basé sur l'aide aux cellules immunitaires pour faire face à la maladie. Et, bien sûr, la modification génétique de diverses cellules du corps humain sera plus activement utilisée.
— Quel est le rôle de la science russe dans ces développements ?
- Le rôle d'un acteur en rattrapage très sérieux dans le processus.
Comment appelleriez-vous votre mission professionnelle ?
— Quand je suis allé à l'université, j'en avais und'idées aussi fantastiques : essayer de vaincre complètement le cancer. Et puis, quand j'ai commencé à travailler, j'ai réalisé que c'était une utopie complète. Mais dans certaines régions, il s'avère déplacer ce problème un peu plus loin. Et, peut-être, cela fait plaisir, mais, bien sûr, toute personne dans n'importe quelle profession vous dira que 90 à 95% de la vie est un travail de routine.
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