Kardiovaskularne bolesti vodeći su uzrok smrti u svijetu. Svjetska organizacija
Slična se situacija razvija i u Rusiji.Prema Rosstatu, 2021. (podaci za 2022. još nisu dostupni) u zemlji je od bolesti krvožilnog sustava umrlo 933,8 tisuća ljudi. To je 38% ukupnog broja umrlih u godini - 2,44 milijuna ljudi. Prije početka pandemije koronavirusa 2019. udio takvih bolesti bio je još veći: 47% ili 841,2 tisuće od 1.798,3 tisuće umrlih.
U takvoj situaciji ne čudi da medicinskaorganizacije i istraživačke institucije diljem svijeta traže nove načine za prevenciju, prevenciju i liječenje kardiovaskularnih bolesti. Svatko zna da zdrav način života - uravnotežena prehrana, redovita tjelovježba i smanjenje stresa - smanjuje rizik od razvoja takvih bolesti. Ali Verve Therapeutics predlaže da se ide dalje: jedna injekcija koja će promijeniti DNK kako bi se osigurala doživotna zaštita.
Što je CRISPR?
CRISPR-Cas9 jedan je od najpoznatijihsuvremene metode genetskog uređivanja. Omogućuje vam da isključite i izbrišete pojedinačne gene ili zamijenite njihove dijelove. Teoretski, to je idealan alat za liječenje bolesti trajnim ispravljanjem štetnih osnovnih mutacija ili poremećaja gena koji uzrokuju bolest uz visoku preciznost i učinkovitost.
Metoda koju znanstvenici koriste nijeUmjetna. Sustav CRISPR-Cas9 razvio se u bakterijama i arhejama kao obrambeni mehanizam protiv infekcija fagom i plazmidom—infekcija virusima ili plazmidima. Istraživanja mikroorganizama pokazala su da njihova DNK sadrži regije koje se ponavljaju nazvane CRISPR. U svojoj jezgri, ovo je "baza znakova" poznatih virusa s kojima su se ova bakterija ili njezini "preci" ranije susretali.
Tijekom prve interakcije s virusom, bakterijapohranjuje fragmente svog genetskog materijala u DNK. Kako bi aktivirao imunološki sustav, CRISPR radi s posebnim proteinima koji se nazivaju Cas. Nakon opetovane interakcije s virusom čiji je genom homologan (sličan) onome koji se nalazi u "bazi podataka", stanica aktivira transkripciju CRISPR regije. Kao rezultat niza bioloških procesa nastaju vodeća RNK i protein endonukleaza koji pronalaze strana područja virusnog genetskog koda i uništavaju ga.
Kako urediti gene s CRISPR-Cas9?
Sustav CRISPR-Cas9 podsjeća na malene škare.Sastoje se od dva elementa: vodeće RNK, koja "govori" dijelovima s kojim nukleotidnim slijedom treba uništiti, i proteina Cas9, koji "reže" dva lanca DNK na pravom mjestu. Promjenom nukleotidnog slijeda malog segmenta RNA vodiča, takve škare mogu ciljati gotovo bilo koje željeno područje gena. Nakon što se načini rez, aktiviraju se prirodni mehanizmi popravka DNK i "spajaju" molekulu, obično eliminirajući štetnu mutaciju.
Nedostatak ove metode je tajbrojni dvolančani lomovi DNA dovode do novih mutacija koje uzrokuju nuspojave terapije. Na primjer, izraelski znanstvenici analizirali su upotrebu CRISPR/Cas9 u liječenju jedne vrste raka i pokazali da osim pozitivnog rezultata, preuređivanje genoma ugrožava stabilnost DNK, što kasnije može dovesti do drugih vrsta raka.
Istraživači aktivno rade na optimizacijimetodu kako bi se održali korisni učinci i ne nanijela šteta pacijentu. Na primjer, za ovo možete koristiti ne Cas9, već drugi protein koji pažljivo reže samo jedan od dva lanca DNK.
Umjetnička ilustracija funkcioniranja različitih pristupa uređivanju gena. Slika: Tianxiang Li et al., Transdukcija signala i ciljana terapija
Ako je izvorno korišten samo CRISPRjednostavno napraviti rezove u DNK. Istraživači sada testiraju mogućnost korištenja modernizirane tehnologije za aktiviranje ili deaktiviranje pojedinačnih gena ili umetanje potpuno novih fragmenata DNK u genom. Istovremeno, novi oblici uređivanja djeluju nešto drugačije.
Na primjer, osnovna tehnologija uređivanja(uređivanje baza) umjesto rezanja koristi zamjenu jednog nukleotida (dušikove baze) u molekuli drugim. Koristeći ovaj pristup, moguće je zamijeniti bazni snop citozin-gvanin na danom mjestu DNK parom timin-adenin i obrnuto.
Kako smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti?
Najočitija primjena genetskoguređivanje u medicini je liječenje bolesti koje su uzrokovane mutacijama u genima. No zapravo su mogućnosti mnogo šire, tvrde u Verve Therapeutics. Na primjer, predlažu isključivanje jednog od gena kod ljudi koji kodiraju protein koji utječe na razinu kolesterola u krvi.
Jedan od čestih razloga za razvojkardiovaskularne bolesti - ateroskleroza. Poremećaji povezani s metabolizmom proteina i lipida dovode do taloženja kolesterola unutar krvnih žila, što ometa normalan protok krvi. Kako se razvija, aterosklerotični plak može uzrokovati trombozu, što dovodi do srčanog i moždanog udara.
Kada postoji nedostatak kolesterola, stanice proizvodeposebni receptori lipoproteina niske gustoće koji hvataju ovu tvar iz krvi. Jedan od gena odgovornih za razinu kolesterola je PCSK9. Regulira proizvodnju istoimenog proteina koji uništava takve receptore. Istraživanja su pokazala da deaktivacija ovog gena dovodi do smanjenja razine kolesterola u krvi i rizika od razvoja kardiovaskularnih bolesti.
Jedna injekcija snižava kolesterol
Verve Therapeutics koristi zamjenu za jedanbazni adenin (A) za gvanin (G) u određenoj regiji gena PCSK9 kako bi se poremetila proizvodnja istoimenog proteina. Lijek se sastoji od glasničke RNK (mRNA) i RNK vodiča (gRNA) upakiranih u lipidnu nanočesticu (LDL). Lijek se ubrizgava kroz venu u krv. Nanočestice apsorbiraju stanice jetre, snop koji se temelji na mRNA-gRNA skenira DNK i zamjenjuje jednu od baza.
Umjetnička ilustracija tehnologije Verve-101 na djelu. Slika: Verve Therapeutics
Pokusi na primatima pokazali su da majmuni,koji su primili lijek, unutar nekoliko dana nakon injekcije, razina kolesterola u krvi se smanjila za oko 60-70%. Istodobno, postignuti rezultat održavao se najmanje osam mjeseci.
Dugoročni učinci izloženosti Verve-101 kod primata: smanjenje u odnosu na početne (prije tretmana) razine proteina PCSK9 (lijevo) i kolesterola (desno) u krvi. Slika: Verve Therapeutics
Za prvu fazu kliničkih ispitivanja u VerveuTerapeuti su odabrali ljude kojima je dijagnosticiran genetski poremećaj koji se naziva heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija. Ovo je genetska mutacija koja potiskuje ekspresiju receptora za lipoproteine niske gustoće, pa se stoga abnormalno visoke razine kolesterola nakupljaju u krvi.
Tvrtka svoj izbor objašnjava nuždombudite oprezni pri testiranju nove metode: dobrovoljci uključeni u prvu fazu ispitivanja već imaju sklonost aterosklerozi i srčanim bolestima, pa je rizična terapija opravdana. Ako ispitivanja budu uspješna, tvrtka planira proširiti i raspon gena koji se mogu isključiti i raspon mogućih pacijenata.
U budućnosti bi ovaj pristup mogao dovesti douniverzalno cijepljenje i to ne samo protiv sklonosti razvoju ateroskleroze, nego i npr. protiv dijabetesa. Ujedno iz tvrtke napominju da će za to biti potrebno nekoliko godina.
Treba napomenuti da do danas brmetoda liječenja temeljena na CRISPR-u nije odobrena za masovnu terapiju i koristi se samo u kliničkim ispitivanjima. Očekuje se da će prvu takvu odluku američki regulator (FDA) donijeti 2023. godine.
Čitaj više:
Dobrobiti vitamina D za prevenciju raka razlikuju se ovisno o težini
Skrivena kolonija pingvina slučajno otkrivena na slikama iz svemira
Ogromna sunčeva pjega okreće se prema Zemlji. Vidljivo je golim okom