Ivan Sergejevič MoisejevDiplomirao na Prvom državnom medicinskom sveučilištu u Sankt Peterburgu nazvanom po.
Od 2013. usmjereni su znanstveni interesismanjenje smrtnosti od komplikacija transplantacije hematopoetskih stanica i bolesti presatka protiv domaćina. Od 2015. godine pročelnik je Odjela za hematologiju i transplantaciju za odrasle u Istraživačkom institutu DogiT-a. R. M. Gorbačova. Od 2017. radi kao zamjenik ravnatelja za znanost Istraživačkog instituta DoGiT-a imena V.I. R. M. Gorbačova. 2019. godine obranio je doktorsku disertaciju na temu prevencije i liječenja bolesti presatka protiv domaćina. Od 2021. godine - profesor na Odjelu za onkologiju, hematologiju i transplantologiju Sveučilišta. I.P. Pavlova.
Autor i koautor više od 100 publikacija koje pokrivajurazne aspekte kliničke hematologije i transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Aktivni je član Europske udruge za transplantaciju koštane srži (EBMT) i tajnik Radne skupine za komplikacije transplantacije.
"CAR-T se koristi u situacijama kada nema alternative"
- Na Istraživačkom institutu. Gorbačova započelo uvođenje nove vrste terapije protiv raka - CAR-T. Recite nam koja je njegova bit i za koje se dijagnoze koristi?
—Prošli smo sve faze validacije, a ove godine počinje kliničko ispitivanje metode - liječit ćemo pacijente u sklopu zajedničkog projekta s N.N. N.N. Petrov.
Tehnologija se temelji na geneticimodificirane stanice samog pacijenta. Genetska modifikacija uključuje kombiniranje jednog proteina iz ljudskih B stanica i drugog proteina iz ljudskih T stanica, plus dodatni protein za jačanje. Takva trostruka struktura ne postoji u prirodi.
Ova tehnologija je prvi put razvijena u Izraelujoš ranih 1990-ih, ali je našla kliničku primjenu tek u posljednjih pet godina, jer je ključni čimbenik bila prisutnost ovog proteina koji pojačava signal, što je omogućilo T stanicama da rade do svog punog potencijala. Sve ostale modifikacije prije toga nisu bile klinički vrlo učinkovite.
Shema rada CAR-T terapije. Izvor: cancer.gov
Problem s ovom terapijom je tajT stanice usmjerene protiv mete ubijaju ciljnu stanicu u svakom slučaju, čak i ako je normalna i samo potencijalno opasna. Stoga je ograničenje ove terapije danas tzv. off-target učinak, kada se javlja neurotoksičnost u odnosu na normalna tkiva pacijenta. I tu se ističu upravo tumori B stanica - leukemija i limfomi, jer čak i ako lijek uništi sve B stanice pacijenta, pacijent će to moći preživjeti (pomoći će transfuzije krvi i imunoglobulini) i oporaviti se zdravim stanice.
Ako govorimo o solidnim tumorima – npr.rak gastrointestinalnog trakta, ljudske epitelne stanice nalaze se posvuda. A ako ciljani lijek napadne sve epitelne stanice tijela, to će rezultirati toksičnim šokom. Stoga danas postoji prilično uzak raspon ciljeva za koje je to moguće za današnju tehnologiju.
solidni tumori- čvrst, jasno ograničen rast odvlastito zrelo (diferencirano) tkivo ili nezrelo (rudimentarno, nediferencirano) tkivo. Mogu se pojaviti u bilo kojem od unutarnjih organa ili organskih sustava. Postoje benigni i maligni.
Hemoblastoze- tumorske (neoplastične) bolesti hematopoetskog i limfnog tkiva. Dijele se na sistemske bolesti – leukemije, kao i na regionalne – limfome.
Za koje će se pacijente primijeniti ovaj tretman?
— Naša prva faza projekta odnosi se na odrasle pacijente. Za djecu danas, terapija se koristi na Institutu Dima Rogachev u Moskvi (NMIC DGOI nazvan po Dmitry Rogachevu - "High Tech").
- Kako se terapija unosi u organizam - je li to injekcija, tableta ili nešto?
“Ovo je mala vrećica za intravensku infuziju, koja obično sadrži oko 100-200 mililitara suspenzije tih stanica i primjenjuje se intravenozno.
- I ovo je jednokratna procedura?
-Postoje opisi ponovljenih primjena ćelija, ali oni su još uvijek prilično ograničeni.
— Kako se ovom terapijom povećavaju šanse za uspješan ishod liječenja, kako se mijenja stopa preživljavanja pacijenata?
— CAR-T terapija se koristi u situacijama kadakad nema alternative. Odnosno za situacije recidiva i refraktornih bolesti. Kad nema drugog načina da se postigne učinak. Dakle, sa stajališta postizanja smanjenja tumorske mase, ovo je praktički spasonosna metoda za neke bolesnike koji imaju ove oblike malignih tumora. S druge strane, sada je poznato da barem druga generacija CAR-T stanica zahtijeva daljnju konsolidaciju učinka transplantacijom koštane srži.
Refraktorni oblik bolesti- oblik bolesti koji se ne liječi (u onkologiji i hematologiji to najčešće znači neosjetljivost na kemoterapiju).
— Odnosno, za pacijente kojima će ova metoda biti propisana u bliskoj budućnosti, je li to posljednja nada?
— Da, zapravo jest. Ali ne može se reći da je ovo potpuno sigurna metoda. Stoga se koristi samo u situacijama kada ne postoje druge sigurnije alternative liječenja.
- Već ste spomenuli komplikacije: kako će se riješiti i postoji li već odgovarajuća terapija?
— Neurotoksičnost nije jedina komplikacijaterapija genetski modificiranim stanicama. Postoji i sindrom otpuštanja citokina – sada s dolaskom COVID-19 gotovo svi znaju za ovaj sindrom. Ali općenito, sam izraz pojavio se u kontekstu kliničkih studija CAR-T stanica. Prije toga se mislilo da je to samo groznica, kombinacija trovanja. Identificiran je kao zaseban sindrom nakon početka istraživanja CAR-T stanica. Utvrđena je jasna povezanost s uvođenjem stanica, vrijeme nastanka ovih simptoma uvijek je bilo isto, a simptomi su imali određeni spektar.
Sindrom oslobađanja citokina (CRS)je skup simptoma koji mogurazviti se kao nuspojava određenih vrsta imunoterapije, osobito one koja uključuje T limfocite. Sindrom se javlja kada se imunološke stanice aktiviraju i otpuštaju značajne količine citokina u tijelo.
Citokinisu mali proteini koji rade kaostanične glasnike i usmjeravanje tjelesnog imunološkog odgovora. Međutim, visoke razine citokina mogu potaknuti pojačani upalni odgovor u tijelu. Može uzrokovati štetu i poremetiti brojne tjelesne funkcije. U teškim slučajevima CRS može dovesti do zatajenja više organa, pa čak i smrti.
Neurotoksičnost je posebna varijanta sindromaoslobađanje citokina, u čemu je temelj svih problema opasnih po život povećanje vaskularne propusnosti zbog prekomjerne proizvodnje raznih proteina (uzrokujući pojačan upalni odgovor u tijelu) od strane ovih genetski modificiranih stanica. Konačni rezultat je povećanje propusnosti krvnih žila, a tekućina iz krvnih žila prelazi u organe, javlja se edem, posebice oticanje mozga. Ovi problemi su prisutni u 50-80% bolesnika, ovisno o tome koja se varijanta konstrukta CAR-T stanica koristi u terapiji. Već postoje međunarodne preporuke za liječenje ovog sindroma, utvrđen je slijed djelovanja za ovu komplikaciju. U principu, ova situacija je prilično dobro razrađena.
"Liječenje tisuća pacijenata godišnje—četvrtinu budžeta Sankt Peterburgaza zdravstvo"
— Koliko košta ovaj zahvat za pacijenta i tko ga sada financira?
— Danas u Rusiji nemaNisu registrirani proizvodi za CAR-T staničnu terapiju. Preliminarna procjena troška prvog proizvoda, koji strani proizvođač trenutno priprema za registraciju u Rusiji, iznosi 21 milijun rubalja. Naravno, još ne postoje financijski instrumenti za tako skupo liječenje. Program koji planiramo je faza akademskog istraživanja, nije komercijalni proizvod.
Alternativa tvorničkoj proizvodnji -proizvodnja CAR-T u specijaliziranim laboratorijima. Tim su putem, primjerice, krenule neke europske zemlje koje nemaju sredstava platiti tvorničku proizvodnju. Ćelije stvorene u sklopu takvih projekata koštaju oko 10 puta manje od tvorničkih.
Sumnjam da ćemo dobiti usporediv proračunisto koliko se troši na tvorničke CAR-T u SAD-u i nekim europskim zemljama. Najvjerojatnije nam je prikladnija opcija proizvodnje stanica u posebno certificiranim laboratorijima – primjerice, kao u Španjolskoj, gdje je razvijena i korištena nekomercijalna i lokalno proizvedena verzija ove terapije.
Stoga se jako veselimopodršku filantropa kako bi podržali ovo istraživanje i osigurali zalihe. U slučaju našeg projekta pacijent neće platiti, ali, s druge strane, nemoguće je privući državne izvore financiranja jer se radi o neregistriranim tehnologijama, a mnogi potrošni materijali za proizvodnju nemaju državnu registraciju za medicinsku uporabu.
- A ako govorimo o hipotetskoj budućnosti: postoji li šansa da država nekako subvencionira ovu vrstu terapije za pacijente?
- Navodno, s vremenom će biti ograničenbroj kvota. No, nemoguće je pokriti potrebe za svim pacijentima na teret postojećeg zdravstvenog proračuna. Za jedan od sastanaka izračunao sam koliki bi volumen bio potreban po sadašnjim cijenama. Ako kupujete po cijenama tvorničkih proizvođača, to je četvrtina godišnjeg proračuna Sankt Peterburga za zdravstvenu zaštitu. Ako se donese odluka o lokalnoj proizvodnji u posebnim laboratorijima, onda da, ova terapija će biti dostupna svima kojima je potrebna: godišnje je potrebno liječenje oko tisuću pacijenata.
- Rekli ste: "tisuću pacijenata godišnje". Je li to i odrasli i djeca?
- Da, djeca i odrasli, ali još višeodrasli pacijenti. Budući da je liječenje ovih skupina bolesti kod djece učinkovitije nego kod odraslih. Standardnim liječenjem veća je vjerojatnost potpunog izlječenja, a kod odraslih je zbog različite biologije tumora vjerojatnost potpunog izlječenja od početnih vrsta terapije znatno manja.
"Ciljana terapija može biti manje učinkovita od konvencionalne kemoterapije"
- Ako govorimo općenito o vrstama terapije protiv onkoloških bolesti. Odmiče li se medicina sada od kemoterapije prema ciljanim metodama?
- Zapravo, ovo je kontinuirani proces -prijelaz na ciljane tehnike, koji je aktivno započeo prije otprilike 10 godina, kada su se počeli pojavljivati novi lijekovi. U nekim situacijama ciljana terapija nije tako učinkovita kao klasična kemoterapija. I ne može se reći da je uvijek manje toksičan; ima poznat profil komplikacija, što je jasno kako se s njim nositi.
Druga stvar je da stvarno postoje nozologije,gdje su uspjesi vrlo veliki i gdje se može potpuno npr. odmaknuti od toksičnih metoda liječenja i provoditi ambulantnu terapiju. Takav napredak prije pet godina bila je pojava netoksične terapije za limfome. Pojavili su se inhibitori kontrolnih točaka za koje su James Allison i Tasuko Honjo 2018. godine dobili Nobelovu nagradu za medicinu.
Inhibitori kontrolnih točaka se koriste uterapija protiv raka. Tumori koriste posebne molekule – zvane kontrolne točke imunološkog odgovora – kako bi se zaštitili od imunološkog sustava tijela. Uz pomoć inhibitora, liječnici aktiviraju imunološki sustav, usmjeravaju njegove stanice u borbu protiv tumora.
Danas postoji širok raspon nozologijaili genetske varijante nozologija koje dopuštaju primjenu ove vrste liječenja uz izlječenje barem više od polovice pacijenata ili uz postizanje dubokog odgovora tumora. Ipak, terapija inhibitorima kontrolnih točaka ima vrlo ograničene nuspojave, što znači da je to ambulantno liječenje koje se daje jednom mjesečno ili svaki drugi tjedan, ovisno o opciji.
— Mogu li pacijenti danas u Rusiji besplatno primati ciljanu terapiju?
- Da, to je, kao i dijagnostika, uključeno u programobvezno zdravstveno osiguranje. Ali, naravno, treba shvatiti da si nijedan zdravstveni sustav na svijetu ne može priuštiti da svima pruži sve mogućnosti liječenja. Moramo razlikovati: negdje stohastički, odnosno nasumično, negdje se uzimaju u obzir zdravstvene dobrobiti, birajući najadekvatniji omjer cijene i učinka. Naime, kada su se pojavili isti inhibitori kontrolnih točaka, u nekim europskim zemljama nisu prošli kvalifikaciju za omjer koristi i ekonomskih troškova.
- I, ispada, oni ne koriste te lijekove?
— U okviru državnih programazdravstvena zaštita u nekim zemljama nije. Vrlo je malo država u kojima su općenito podržane sve mogućnosti terapije. Glavni problem je sljedeći: sada je važno da proizvođač lijeka dokaže da lijek u principu djeluje. Ali u stvarnosti, to znači da se životni vijek može produljiti za samo nekoliko mjeseci – i to se još uvijek smatra uspjehom kliničkih studija, dok izliječenje pacijenta neće uspjeti. Ali ne može se reći da je zdravstvenom sustavu korisno platiti 5 ili 10 milijuna rubalja da bi osoba živjela nekoliko tjedana dulje. Ovo etičko pitanje postoji za sve zdravstvene sustave u svijetu, čak i za najbogatije.
Proizvođači lijekova imaju dovoljnopokazati tu razliku između placeba i lijeka u odnosu na neku nozologiju kako bi dobili odobrenja za stavljanje u promet i krenuli u prodaju lijeka. Akademska zajednica sa svoje strane pokušava izliječiti pacijenta. A da bi se to postiglo potreban je cijeli niz mjera.
Na posljednjem predavanju koje sam pripremio minazvana "puta pacijenta" postojećih tretmana. Potrebno je kako bi se utvrdila biološka svojstva njegovog tumora, na koje potencijalne lijekove može biti osjetljiv, koje kombinacije i koje uzastopne metode liječenja primijeniti. To je sve što farmaceutske tvrtke danas ne rade.
— Izvode li se takve studije u Rusiji?
— Da, naravno, uključujući Istraživački institut. Gorbačova provodi prilično velik broj takvih studija: i odvojeno s nama i u suradnji s drugim onkološkim centrima.
"Ovo je utopija - priča koju možemo sami sebi osigurati sa svime"
— A gdje se, ako govorimo o geografiji, proizvode lijekovi za ciljanu terapiju? Radi li pharma to u Rusiji?
—Općenito, donesen je zakon koji kaže da su svi stranilijekovi moraju biti pakirani u Ruskoj Federaciji. Dakle, formalno, sami sve dosta dobro proizvodimo. Druga stvar je da se sama tvar proizvodi izvan Rusije. I moramo shvatiti da se općenito niti jedna država u svijetu u potpunosti ne opskrbljuje lijekovima proizvedenim u državi, stoga je ovo utopija – priča koju možemo sami sebi osigurati sa svime. U svakom slučaju, ovo je konkurentsko okruženje, a neki lijekovi se razvijaju i proizvode u jednoj zemlji, neki u drugoj. I vrlo je važno da postoji slobodan pristup svim metodama liječenja. Problem restriktivnih mjera se pretvara u činjenicu da je medicinski turizam u Tursku 30% jeftiniji nego u Rusiju. Jednostavno zato što sve droge koje se uvoze u našu zemlju prolaze kroz fazu carine, a toga u Turskoj nema.
— A ako se još uvijek radi o proizvodnji: možemo li proizvoditi takve lijekove? Je li moguće da će neka klinika u SAD-u koristiti naš ciljani lijek?
“Pa, to se još nije dogodilo. Ali sada ima nekoliko dobrih primjera u fazi kliničkih ispitivanja, mogu reći da u Rusiji ima do 10 takvih primjera.
Ali bolje je od nule.A ako se vratimo zaštitnim mjerama: što mislite o pravilu "drugog ekstra"? Kako to može utjecati, prije svega, na pacijente i na razinu povjerenja u našu medicinu?
- Mogu reći da je razina povjerenja i daljeraste, uključujući i sa strane medicinskog turizma, primjerice, prošle godine smo imali pacijenta iz Kine. Ali nisam protiv generičkih ili biosimilara, pogotovo ako su dobro napravljeni. Već dugi niz godina radimo s genericima i nismo vidjeli ništa loše u smislu nuspojava većine lijekova. Druga stvar je što je učinkovitost često znatno manja, ali je to nemoguće dokazati. Stoga, uključujući i našu kliniku, aktivno sudjelujemo u programima kada pokušavamo skrenuti pozornost vlasti na probleme liječenja djece, korištenje generičkih lijekova za djecu oboljelu od raka. Ponekad su takve zamjene popraćene određenim pogoršanjem ishoda liječenja, ali ne postoje mehanizmi za povlačenje nekvalitetnih generičkih lijekova s tržišta.
- Ali koliko sam razumio, s pravilom "drugog ekstra" i pacijenti i liječnik jednostavno nemaju izbora ...
- Nego bi trebala biti odluka o državirazini o potrebi izrade strateškog popisa lijekova čiju kvalitetu treba kontrolirati. Jer ne može se reći da je i prije nego što je pacijent imao izbor: onkološka skrb u osnovi spada u kategoriju državne besplatne medicine. Vrlo mali postotak ljudi danas si može priuštiti onkološku skrb iz vlastitog džepa. Tko si može priuštiti terapiju za 21 milijun rubalja, kao što je slučaj s CAR-T?
“Za uvođenje nove metode liječenja potrebno je najmanje pet godina”
— Kako milosrđe danas pomaže u istraživanju?
- Financira otprilike polovicu svih istraživanjau području liječenja raka. I tu ima nekoliko problema. Prvo, akademsko istraživanje uključuje nekoliko faza. Dijagnoza zahtijeva metode i studije koje još nemaju potvrde o registraciji. Odnosno, ne možemo na njih trošiti novac koji država izdvaja. Budući da se takve metode pojavljuju vrlo brzo - za 2-3 godine pristup suvremenoj dijagnostici malignih tumora dramatično se mijenja - proizvođači ovih reagensa nisu zainteresirani za registraciju svog proizvoda, prolazeći tim dugim putem koji traje oko godinu dana ili dulje. U skladu s tim, jedina opcija je dobročinstvo.
Drugo, to su još uvijek lijekovi koji mogukoristiti izvan dosega registriranih indikacija, za nove indikacije, ili je tako rijetka priča da proizvođači lijekova jednostavno ne registriraju određene indikacije: to im nije ekonomski isplativo. I u ovom slučaju također ne možemo koristiti javni novac.
REFERENCA
Dobrotvorna zaklada AdVitaod 2002. godine pomaže odraslima i djeci koji se liječe od raka u klinikama Sankt Peterburga i na onkološkim odjelima bolnica.
Zadatak zaklade je napraviti moderno liječenjedostupna svima bez obzira na dob, razinu prihoda, liječničku prognozu. Pomažemo u svim fazama: od dijagnoze do završetka liječenja. AdVita plaća dijagnostiku, lijekove, traženje i aktivaciju donora koštane srži, opremu, reagense i potrošni materijal za klinike, te podupire znanstvena istraživanja.
I vi možete pomoći ruskim znanstvenicima u razvoju novih vrsta terapije i kao rezultat toga spasiti tisuće života:
ŽELIM POMOĆI
- Kako ide uvođenje novih metoda, ako govorimo o terapijama za onkološke bolesti: od laboratorija do konkretnog liječnika koji će primijeniti novu metodu?
— Postoje dvije vrste klinika — akademske iopćinsko zdravstvo. Potonji, prema sadašnjim nalozima, sami ne mogu pokrenuti nikakva istraživanja. Stoga rade u okviru postojećih standarda liječenja i kliničkih smjernica. Akademske klinike, pod tim mislim na znanstvene i obrazovne institucije, mogu pokrenuti istraživanja. A rezultati njihova istraživanja tada mogu biti temelj nacionalnih preporuka, koje moramo ažurirati svake dvije godine. Već na temelju ovih preporuka općinske ambulante primjenjuju novu metodu liječenja koja je pokazala veliku učinkovitost. Budući da se u Rusiji provodi mali broj akademskih studija, češće se emitiraju rezultati američkih i europskih radnih skupina, koji se također uključuju u kliničke preporuke i standarde liječenja.
— Kako je uređena komunikacija između programera?tretmani i praktičari? Može li kondicioni liječnik iz Samare nazvati Sankt Peterburg i pitati: Koristim vašu terapiju, nešto mi nije u redu, što da radim?
- Općenito, pokušavamo doći do takve opcije istvoriti radne skupine za specifične probleme iz područja onkologije i hematologije, gdje bi bila otvorena komunikacija između svih uključenih strana. Zato što je poznata činjenica za bilo koje područje ljudske djelatnosti: što više komunikacija, to je bolji rezultat.
- A koliko je vremena potrebno za cijeli ciklus od početka razvoja terapije do njezine provedbe?
- Najmanje - oko pet godina, jer sada,naravno, tretmani se odobravaju jednostavno prema stopama odgovora, ali češće nego ne, standard je procijeniti udio pacijenata čiji tumor ne napreduje nakon 2-5 godina. U skladu s tim, trebate pričekati, promatrati pacijente i odrediti koliko je učinkovita ova ili ona metoda.
— Koja područja liječenja raka mogu se nazvati najperspektivnijim?
- Jasno je da će se pojaviti novi lijekovi.Sljedeća generacija lijekova temeljit će se na aktiviranju sposobnosti vlastitog imunološkog sustava osobe, a to se već događa. Doslovno svake godine imamo novi lijek za neku vrstu bolesti koji koristi mehanizam koji se temelji na pomaganju imunološkim stanicama da se nose s bolešću. I, naravno, aktivnije će se koristiti genetska modifikacija različitih stanica ljudskog tijela.
— Kakva je uloga ruske znanosti u ovom razvoju?
- Uloga vrlo ozbiljnog sudionika u procesu.
Kako biste nazvali svoju profesionalnu misiju?
— Kad sam išao na fakultet, imao sam jedantakvih fantastičnih ideja: pokušati potpuno pobijediti rak. A onda, kad sam počeo raditi, shvatio sam da je to potpuna utopija. Ali u nekim područjima ispada da se ovaj problem pomakne malo dalje. I, možda, to pruža zadovoljstvo, ali, naravno, svaka osoba u bilo kojoj profesiji će vam reći da je 90-95% života rutinski posao.
Čitaj više
NASA vas poziva da vidite fotografiju koju je Hubble snimio na vašem rođendanu
Stručnjaci su rekli da je lovac šeste generacije pogodio satelitske snimke
Pogledajte kako izgleda teleskop James Webb sa Zemlje