A szív- és érrendszeri betegségek a vezető halálokok világszerte. Világszervezet
Hasonló helyzet alakul ki Oroszországban.A Rosstat adatai szerint 2021-ben (a 2022-es adatok még nem állnak rendelkezésre) 933,8 ezren haltak meg keringési rendszeri betegségekben az országban. Ez az éves halálozások 38%-a - 2,44 millió ember. A koronavírus-járvány 2019-es kitörése előtt még magasabb volt az ilyen megbetegedések aránya: 1798,3 ezer halálozásból 47%, azaz 841,2 ezer.
Ilyen helyzetben nem meglepő, hogy az orvosiszervezetek és kutatóintézetek szerte a világon új utakat keresnek a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére, megelőzésére és kezelésére. Mindenki tudja, hogy az egészséges életmód – a kiegyensúlyozott táplálkozás, a rendszeres testmozgás és a stressz csökkentése – csökkenti az ilyen betegségek kialakulásának kockázatát. A Verve Therapeutics azonban ennél tovább megy: egyetlen lövés, amely megváltoztatja a DNS-t, hogy életre szóló védelmet nyújtson.
Mi az a CRISPR?
A CRISPR-Cas9 az egyik leghíresebba genetikai szerkesztés mai módszerei. Lehetővé teszi az egyes gének letiltását és törlését, vagy részük cseréjét. Elméletileg ideális eszköz a betegségek kezelésére azáltal, hogy tartósan korrigálják a káros alapmutációkat, vagy pontosan és hatékonyan megzavarják a betegséget okozó géneket.
A tudósok által használt módszer nem azmesterséges. A CRISPR-Cas9 rendszer baktériumokban és archaeákban fejlődött ki, mint védekező mechanizmus a fág- és plazmidfertőzések – a vírusok vagy plazmidok által okozott fertőzések – ellen. A mikroorganizmusokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy DNS-ük ismétlődő régiókat tartalmaz, amelyeket CRISPR-nek neveznek. Lényegében ez az ismert vírusok „jeleinek adatbázisa”, amelyekkel ez a baktérium vagy „ősei” korábban találkoztak.
Amikor a baktériumok először lépnek kölcsönhatásba a vírussalmegőrzi genetikai anyagának fragmentumait a DNS-ben. Az immunrendszer aktiválása érdekében a CRISPR speciális fehérjékkel dolgozik – Cas. Ha ismételt kölcsönhatásba lép egy olyan vírussal, amelynek genomja homológ (hasonló) az „adatbázisban” találhatóhoz, a sejt aktiválja a CRISPR régió transzkripcióját. Egy sor biológiai folyamat eredményeként egy irányító RNS és egy endonukleáz nevű fehérje képződik, amelyek megtalálják a vírus genetikai kódjának idegen régióit és elpusztítják azt.
Hogyan lehet géneket szerkeszteni a CRISPR-Cas9 segítségével?
A CRISPR-Cas9 rendszer apró ollóra hasonlít.Két elemből állnak: egy irányító RNS-ből, amely „megmondja” azokat a szakaszokat, amelyekkel a nukleotidszekvenciát meg kell semmisíteni, és a Cas9 fehérjéből, amely két DNS-szálat „vág” a megfelelő helyen. A vezető RNS egy kis szegmensének nukleotidszekvenciájának megváltoztatásával az ilyen olló a gén szinte bármely kívánt régióját megcélozhatja. Miután a vágás megtörtént, a természetes DNS-javító mechanizmusok aktiválódnak, hogy a molekulát újra "összefűzzék", általában kiküszöbölve a káros mutációt.
Ennek a módszernek az a hátrányaszámos kettős szálú DNS-törés új mutációkhoz vezet, amelyek a terápia mellékhatásait okozzák. Például izraeli tudósok elemezték a CRISPR/Cas9 használatát a rák egy típusának kezelésére, és kimutatták, hogy a pozitív eredmény mellett a genom átrendeződése is veszélyezteti a DNS stabilitását, ami később más rákos megbetegedésekhez vezethet.
A kutatók aktívan dolgoznak az optimalizálásonmódszert annak érdekében, hogy fenntartsák a jótékony hatásokat, és ne okozzanak kárt a betegben. Például ehhez nem a Cas9-et használhatja, hanem egy másik fehérjét, amely gondosan elvágja a két DNS-szál közül csak az egyiket.
Művészi illusztráció a különböző génszerkesztési megközelítések működéséről. Kép: Tianxiang Li et al., Signal Transduction and Targeted Therapy
Ha eredetileg csak a CRISPR-t használtákhogy egyszerűen vágjon a DNS-ben. A kutatók most tesztelik annak lehetőségét, hogy korszerűsített technológiát alkalmazzanak egyes gének aktiválására és deaktiválására, vagy teljesen új DNS-fragmenseket helyezzenek be a genomba. Ugyanakkor az új szerkesztési formák némileg eltérően működnek.
Például az alapvető szerkesztési technológia(alapszerkesztés) a vágás helyett a molekulában lévő egyik nukleotid (nitrogénbázis) helyettesítését használja egy másikkal. Ezzel a megközelítéssel lehetséges a DNS egy adott helyén lévő „citozin-guanin” bázispárt „timin-adenin” párral helyettesíteni, és fordítva.
Hogyan csökkenthető a szív- és érrendszeri betegségek kockázata?
A genetika legkézenfekvőbb alkalmazásaszerkesztés az orvostudományban - olyan betegségek kezelése, amelyeket a gének mutációi okoznak. Valójában azonban a lehetőségek sokkal szélesebbek a Verve Therapeutics szerint. Például azt javasolják, hogy az emberekben kapcsolják ki az egyik gént, amely a vér koleszterinszintjét befolyásoló fehérjét kódol.
A fejlesztés egyik gyakori okaszív- és érrendszeri betegségek - érelmeszesedés. A fehérje-lipid anyagcserével kapcsolatos rendellenességek a koleszterin lerakódásához vezetnek az edényekben, ami megzavarja a normális véráramlást. Kialakulása során az atherosclerotikus plakk trombózist okozhat, ami szívrohamhoz és szélütéshez vezethet.
Koleszterinhiány esetén a sejtek termelnekspeciális kis sűrűségű lipoprotein receptorok, amelyek ezt az anyagot a vérből rögzítik. A koleszterinszintért felelős egyik gén a PCSK9. Szabályozza az azonos nevű fehérje termelését, amely elpusztítja az ilyen receptorokat. Tanulmányok kimutatták, hogy ennek a génnek a deaktiválása a vér koleszterinszintjének csökkenéséhez és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának kockázatához vezet.
Egy injekció csökkenti a koleszterinszintet
A Verve Therapeutics az egyiket helyettesítiaz adenint (A) guaninná (G) alapozza a PCSK9 gén egy specifikus régiójában, hogy megzavarja az azonos nevű fehérje termelését. A gyógyszer hírvivő RNS-ből (mRNS) és irányító RNS-ből (gRNS) áll, amelyek lipid nanorészecskébe (LDN) vannak csomagolva. A gyógyszert vénán keresztül adják be a vérbe. A nanorészecskéket a májsejtek abszorbeálják, egy mRNS-en és gRNS-en alapuló kötőanyag szkenneli a DNS-t, és helyettesíti az egyik bázist.
Művészi illusztráció a Verve-101 technológiáról működés közben. Kép: Verve Therapeutics
Főemlősökön végzett kísérletek kimutatták, hogy majmoknálakik megkapták a gyógyszert, az injekció beadása után néhány napon belül a vér koleszterinszintje megközelítőleg 60-70%-kal csökkent. Az elért eredmény ugyanakkor legalább nyolc hónapig megmaradt.
A Verve-101 expozíció hosszú távú hatásai főemlősöknél: a PCSK9 fehérje (balra) és a koleszterin (jobbra) szintjének csökkenése a kiindulási (kezelés előtti) szinthez képest. Kép: Verve Therapeutics
A Verve klinikai vizsgálatainak első szakaszáhozA terápia a heterozigóta családi hiperkoleszterinémia genetikai rendellenességgel diagnosztizált embereket célozta meg. Ez egy genetikai mutáció, amely elnyomja az alacsony sűrűségű lipoprotein receptorok expresszióját, ami abnormálisan magas koleszterinszintet okoz a vérben.
A vállalat a szükségességgel magyarázza választásátLegyen óvatos egy új módszer tesztelésekor: a vizsgálat első fázisába bevont önkéntesek már érelmeszesedésre és szívbetegségre hajlamosak, ezért kockázatos terápia indokolt. Ha a kísérletek sikeresek lesznek, a cég mind a kikapcsolható gének, mind a lehetséges betegek körének bővítését tervezi.
A jövőben ez a megközelítés oda vezethetuniverzális védőoltás, és nemcsak az érelmeszesedés kialakulására való hajlam, hanem például a cukorbetegség ellen is. A cég ugyanakkor megjegyzi, hogy ez több évig tart majd.
Érdemes megjegyezni, hogy a mai napig szA CRISPR-alapú kezeléseket tömegterápiára nem hagyták jóvá, és csak klinikai vizsgálatokban használják. Az első ilyen döntést az amerikai szabályozó hatóság (FDA) várhatóan 2023-ban hozza meg.
Olvass tovább:
A D-vitamin előnyei a rák megelőzésében súlytól függően változnak
Pingvinek rejtett kolóniája, amelyet véletlenül fedeztek fel az űrfelvételekről
Egy óriási napfolt a Föld felé fordul. Szabad szemmel látható