Szervhiány probléma
A szervátültetés az orvostudomány egyik fenomenális sikertörténete
Sajnos a transzplantációs közösség nemképes volt kielégíteni a donor szervek iránti igényt. Az elmúlt évtizedben minden bizonnyal nőtt a donor szervek elérhetősége. De ez annak köszönhető, hogy megnőtt az „élő” donorok száma (elsősorban a vese, és bizonyos mértékig a máj és a tüdő is), valamint a halottakból származó donorszervek egyre gyakoribb használata, amelyeket sok évvel ezelőtt használhatatlannak tekintettek.
A szervek iránti igény és a szervek rendelkezésre állása közötti szakadék továbbra is növekszik annak ellenére, hogy a szervadományozásról széles körű közoktatás folyik.
A várólistán elhunytak száma 10betegek száma naponta, és a betegek várakozási ideje az összes főbb szervnél tovább nő. Ez arra készteti a tudósokat, hogy új donorszerv-forrásokat keressenek. Például az állatoktól. Sikeres?
Állati szervátültetési kísérletek
Szervátültetés emberről emberrecsak az 1950-es évek óta létezik, és a tudósok csaknem olyan hosszú ideig dolgoztak az állatoktól az emberig tartó szervátültetéseken - a xenotranszplantáción. A 60-as években Keith Reemtsma kísérleteket végzett a csimpánz vesék emberre történő átültetésével. A kísérletek többsége néhány héten belül kudarcot vallott, de egy nő kilenc hónapig élt. A legtöbb xenotranszplantációs kísérlet, különösen a szív és a tüdő, hasonlóan sikeres volt. 1984-ben az egyik leghíresebb fajok közötti átültetésen Leonard Bailey egy pávián szívét ültette át babába, Baby Faye-be. A szív 20 nap után megbukott, de egy évvel később az első gyermek-ember szívtranszplantáció kapuja lett. 2015-ben géntechnológia segítségével a tudósok a disznó szívén kívül 136 napig megőrizték az élő és működő pávián vesét.
Eddig a fajok közötti transzplantációkat nem lehetett a végtelenségig fenntartani. Az a tény, hogy az emberi immunrendszer úgy épül fel, hogy elutasítsa az idegen testeket, jelen esetben a szerveket.
Problémák merülnek fel a laboratóriumi vizsgálatok soránamikor az emberi vért egy sertés szervein keresztül pumpálják. A Revivicor sertésszerv-transzplantációval végzett kísérletei szerint, amely történetesen létrehozta a klónozott bárányt, Dollyt, és jelenleg aktívan dolgozik a xenotranszplantáció lassan fejlődő területén, az immunválaszt a galaktóz epitóp vagy a sertés sejtrésze ellen irányuló természetes antitestek váltják ki. sejteket, amelyek meghatározzák, hogy az antitestek kötődjenek-e vagy sem. A vállalat tehát azon dolgozik, hogy megváltoztassa ezt az epitópot azáltal, hogy humán trombomodulint, egy fehérjét, amely ezeket az epitópokat fedi, hozzáadja a sertés genomjához. Emiatt emberszerűbbnek tűnnek, és ezért kevésbé valószínű, hogy a szervezet elutasítja őket.
A kihívás a gének megcélzásaamelyeket az emberi test elutasít, majd megtalálja a módját a szerkesztésüknek. A pávián, aki túlélte a szívátültetést, súlyos immunszuppresszív gyógyszereket kapott, és meghalt, amikor abbahagyták. De a tudósok nem hagyják abba a próbálkozást.
Miért disznók?
A sertések genetikailag messze vannak az emberektől, de a szerveikUgyanolyan méretűek és könnyen tenyészthetők, ezért lettek célpontjai a xenotranszplantációnak vagy a nem emberi szervek vagy sejtek emberi testbe történő átültetésének. A sertésszelepeket már sikeresen alkalmazták a szívátültetéseknél.
Sertés szervátültetés problémája
A sertésszervek természetesen nem kompatibilisekemberi testek. Megfelelőbbé tételük érdekében a tudósok, például egy, a Harvard genetikai úttörője, George Church, Ph.D. által alapított kínai biotechnológiai startup a CRISPR-t (rendszeresen csoportosított, rövid palindrómás ismétlések alapján csoportosítva) 42 diszkrét módosítást hajtotta végre 13 sertésgénben. A Qihan Biotech a 2017-es alapítása óta kísérletezik különböző genomszerkesztőkkel. Ez a legújabb verzió, amelyet Pig 3.0-nak hív, a legszélesebb körben szerkesztett.
A változtatások célja az immun-kilökődés, a véralvadás, a vérzés és a fertőzés megelőzése a transzplantált betegeknél.
Annak érdekében, hogy egy sertés vese, szív vagy tüdő képes legyenaz ember életének megmentéséhez át kell csalni az ember immunrendszerét, hogy az ne ismerje fel, hogy más fajhoz tartozik. Itt jön be a Crispr génszerkesztő technológia, amely lehetővé teszi a kutatók számára, hogy célzottan változtassanak egy teljes génkészleten, egyszerre több helyen. A CRISPR technológiát az eGenesis arra használta, hogy eltávolítsa a sertés genomjából egy olyan víruscsoportot, amelytől bizonyos félelmek átültetés után bejuthatnak az emberi testbe. Most azon markerek eltávolításán is dolgoznak, amelyek a sejteket idegenként azonosítják, hogy az illető immunrendszere ne utasítsa el őket.
A társaság szeptember 21-én jelentette a természetes orvosbiológiai mérnöki eredményeket.
„Ez az erő demonstrációja” – mondta ainterjú a leendő emberrel, Jay Fishman orvossal, a Massachusetts General Hospital transzplantációs programjának társigazgatójával, aki nem vett részt a tanulmányban. „Nincs elég szervünk az átültetéshez. Most már megvannak az eszközök az állatok szerveinek manipulálására, hogy megpróbáljuk működésre bírni azokat.”
Tekintettel a szervek méretére és a hasonló funkciókraemberi, a sertéseket sokáig ígéretes forrásnak tekintik az emberi szervátültetéseknél. A sertésszervek emberbe történő bejuttatásának két fő akadálya van: a gyors immunelutasítás és a fertőzés lehetősége.
A sertéssejtek felületén molekulák találhatókúgynevezett antigének, amelyek idegennek tűnnek az emberi immunrendszertől. Ennek eredményeként minden emberbe átültetett sertésszerv súlyos immunválaszt vált ki, ami gyors kilökődéshez vezet. A disznószelepeket általában évtizedek óta ültetik át az emberekbe, de a disznószövetet vegyszerekkel „rögzítik”, így a sejtek már nem élnek.
Tavaly az orvosok legyőzték ezt a problémátimmunitás, amikor először genetikailag módosított sertésbőrt ültettek át égési áldozatba. A sertéseket speciálisan tenyésztették a bőr kilökődésének megakadályozása érdekében. Míg a sertésbőr-oltásoknak átmeneti jellegűeknek kell lenniük, és végül az ember saját testének bőrével kell helyettesíteni őket, kulcsfontosságú lépésnek tekintik azokat az emberi klinikai vizsgálatokat, amelyek egész sertésszerveket használnak.
Egy másik lehetséges akadálya annaka sertésektől az emberig történő szervátültetés az a tény, hogy a sertések DNS-ében egy veleszületett víruscsalád található sertés endogén retrovírusként vagy PERV-ként. Ezek a vírusok átültethetők az emberrel a transzplantáció során, de az emberekre gyakorolt kockázata még mindig nem világos.
2017-ben az egyház és mások, köztük Luhan YoungChurch Ph.D. jelentette az első prototípus sertést a CRISPR-szel: egy PERV nélküli sertést. A második verzió, a Pig 2.0, megváltoztatta az immunrendszert. A Pig 3.0 (Pig 3.0) egyesíti ezeket a módosításokat.
- Egészségesek - mondta a tábornokA Qihan Biotech igazgatója. "Eddig normálisnak tűnnek fiziológiájuk, termékenységük és termékenységük szempontjából." Vérvizsgálatok szerint a szerkesztett sertések májja, szíve és veséje normálisan működik.
A hangcsoui székhellyel rendelkező vállalat Kínában körülbelül 2000 darab, 3,0 sertésből álló állatot adott elő. Néhányat megengedtek a párzásnak, és az így létrejött utódok is ugyanazokat a genetikai módosításokat hordozzák, mint szüleik.
Most az a kérdés, hogy valóban azezek a módosítások a sertés szerveit alkalmassá teszik az ember transzplantációjára. "A hit ugrása, amelyet meg kell vennünk, az, hogy mostantól olyan szerveket fognak létrehozni, amelyek az emberekben működnek" - mondja Fishman. - De ezt még nem tudjuk.
Általában, miközben tiszta kép arról, hogy lehetséges-ea tudósoknak nincs. A Revivicor disznószervi törekvése azonban személyes, jegyzi meg a Smithsonian Magazine. Martina Rothblattnak, a jelenlegi anyavállalat, a Revivicor United Therapeutics alapítójának egy lánya pulmonalis artériás magas vérnyomásban szenved, amely általában halálos tüdőbetegségben szenved. Ennek egyetlen módja a transzplantáció, és ezért időt és pénzt fordított szervátültetésekre és szövettechnikára. A Revivicor a szívre és a májra összpontosít, nem pedig a tüdőre, mert a tüdőket jobban befolyásolja az immunrendszer. Azt mondták, hogy egy évtized alatt az első teljes sertés-ember szervátültetést akarják elvégezni.
Rothblatt álma, hogy a Revivicor azzá váljonaz új szervek „szerelősora”, hogy „mindig bőségben legyenek”, csak álom. Bár jelentős előrelépés történt a szervek integritásának megőrzésében, a közvetlen sertésről emberre történő átültetés még messze van.
"Immunológiai és patofiziológiai problémák,sertések xenotranszplantációjával kapcsolatos … jelentősek, és valószínűleg azt a tényt tükrözik, hogy 80 millió év telt el azóta, hogy a sertések és az emberek szétváltak az evolúciós léptékben” – írta David K.S. Cooper, a Pittsburghi Egyetem Orvosi Központ Thomas E. Starzl Transzplantációs Intézetének sebésze egy 2012-es cikkében a xenotranszplantációról. "Tehát, [német tudós] Klaus Hammer szavaival élve, megpróbáljuk "kijátszani az evolúció eszét".
A felsorolt immunitási problémákon kívülemberi és fajok közötti fertőzések miatt a tudósoknak egy nehéz erkölcsi határt is át kell lépniük. Bailey szívátültetése továbbra is ellentmondásos, és aggályok merülnek fel mind a páciens tájékozott beleegyezése, mind az állatok jóléte miatt. Az állatvédő csoportok, ahogy az várható is volt, ellenzik az állatok szervkinyerése céljából történő tenyésztését. Az MIT Technology Review szerint „Utoljára Indiában ültetett át egy orvos sertésszívet egy emberbe, és letartóztatták. 1996-ban elkövetett gyilkosságért.
Szervek vizsgálata állatoktól
Mielőtt a szerkesztett sertésszervek képesek lennénekembereken alkalmazzák, először majmokon, közeli emberi rokonokon kell tesztelni őket. Yang szerint a Qihan Biotech "tucatnyi" szervátültetést hajtott végre sertéstől majomig. A vállalat különös figyelmet fordít a vesékre, mivel ezekre nagyon nagy az igény, de több szervátültetést is végez annak tanulmányozására, hogy a disznó egyéb szervei hogyan élnek majmokban. A közelmúltbeli változások kevésbé súlyos immunválaszokat eredményeztek majmoknál, mint a korábbi sertés prototípusoknál - mondta Young. Nem volt hajlandó megmondani, hogy az átültetett majmok mennyi ideig maradtak életben.
2016-ban az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézetének kutatói bejelentették, hogy több mint két évig sikerült életben tartaniuk egy disznó szívét egy páviánban, megdöntve az összes korábbi rekordot.
Ian és Church szintén az eGenesis alapítói.a bostoni Qihan Biotech partnercég, amely több mint 100 szerkesztett disznót termelt az MIT Technology Review szerint. A majmokkal kapcsolatos kutatások azonban drágák és ellentmondásosak az Egyesült Államokban, és a kínai szabályozás inkább elősegíti a nem főemlősök kutatását.
Fishman azt mondja, hogy az a tény, hogy a disznók úgy tűnikaz egészséges és termékeny, valamint a normál méretű almok jó jele annak, hogy a génmanipuláció nem károsította a sertéseket. De a CRISPR nem tökéletes: egyik jól ismert mellékhatása, hogy úgynevezett "célon kívüli" változtatásokat tud végrehajtani — nem szándékos változások a genomban máshol. Néhány ilyen kis DNS-elváltozás valószínűleg ártalmatlan, de másoknak egészségügyi következményei lehetnek.
Kockázatok és következmények
Amikor Yang és csapata szekvenálást használtgenomban, hogy a szerkesztett sertéseknél céltól eltérő hatásokat keressenek, számos nem szándékos inszerciót és törlést találtak. Ezek a nem szándékos változások azoknál a „nem kódoló” géneknél következtek be, amelyek nem tartalmaznak utasításokat a test számára szükséges fehérjék előállításához. A tudósok egykor a genom ezen részét "szemét DNS-nek" tekintették, de most már megértették, hogy ezeknek a területeknek fontos funkciói lehetnek.
Muhammad Mohiuddin, orvos, igazgatóa Maryland Egyetem Orvostudományi Egyetemének szív xenotranszplantációs programja, amely nem vett részt a munkában, arra figyelmeztet, hogy a kiterjedt génmódosítások rendellenességekhez vezethetnek az állati szervekben.
Azt is mondja, hogy a különböző szerveknél igenkülönböző genetikai módosításokra van szükség. "Vigyáznunk kell arra, hogy ne változtassunk több gént, mint amennyi feltétlenül szükséges az ismeretlen kockázatok elkerülése érdekében."
Olvassa el
Az Északi-sarkvidéken folytatott éves misszió befejeződött, és az adatok kiábrándítóak. Mi vár az emberiségre?
A tudósok kiderítették, miért a gyermekek a COVID-19 legveszélyesebb hordozói
Ázsiai gyilkos szaruhák fészkét találták és megsemmisítették az USA-ban