Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte in tutto il mondo.
Una situazione simile si sta sviluppando in Russia.Secondo Rosstat, nel 2021 (i dati per il 2022 non sono ancora disponibili), 933,8mila persone sono morte per malattie del sistema circolatorio nel Paese. Questo è il 38% del numero totale di decessi per l'anno: 2,44 milioni di persone. Prima dell'inizio della pandemia di coronavirus nel 2019, la quota di tali malattie era ancora più alta: 47% o 841,2 mila su 1.798,3 mila morti.
In una situazione del genere, non sorprende che il medicole organizzazioni e gli istituti di ricerca di tutto il mondo sono alla ricerca di nuovi modi per prevenire, prevenire e curare le malattie cardiovascolari. Tutti sanno che uno stile di vita sano - una dieta equilibrata, esercizio fisico regolare e riduzione dello stress - riduce il rischio di sviluppare tali malattie. Ma Verve Therapeutics suggerisce di andare oltre: un'iniezione che altererà il DNA per fornire protezione per tutta la vita.
Cos'è CRISPR?
CRISPR-Cas9 è uno dei più famosimetodi attuali di editing genetico. Ti consente di disattivare ed eliminare singoli geni o sostituire le loro sezioni. Teoricamente, è uno strumento ideale per trattare le malattie correggendo in modo permanente le mutazioni basali deleterie o l'interruzione dei geni che causano malattie con alta precisione ed efficienza.
Il sistema CRISPR-Cas9 si è evoluto nei batteri e negli archaea come meccanismo di difesa controGli studi sui microrganismi hanno dimostrato che il loro DNA contieneIn sostanza, si tratta di un "database di segni" di virus noti che questo batterio o i suoi "antenati" hanno incontrato in precedenza.
Durante la prima interazione con il virus, i batteriimmagazzina frammenti del suo materiale genetico nel DNA. Per attivare il sistema immunitario, CRISPR lavora con speciali proteine chiamate Cas. In caso di interazione ripetuta con un virus il cui genoma è omologo (simile) a quello contenuto nel "database", la cellula attiva la trascrizione della regione CRISPR. Come risultato di una serie di processi biologici, si formano un RNA guida e una proteina, l'endonucleasi, che trovano regioni estranee del codice genetico virale e lo distruggono.
Come modificare i geni con CRISPR-Cas9?
Il sistema CRISPR-Cas9 assomiglia a minuscole forbici.Sono costituiti da due elementi: un RNA guida, che “dice” le sezioni con quale sequenza nucleotidica distruggere, e la proteina Cas9, che “taglia” due filamenti di DNA nel punto giusto. Modificando la sequenza nucleotidica di un piccolo segmento dell'RNA guida, tali forbici possono mirare a quasi tutte le regioni desiderate di un gene. Una volta effettuato il taglio, i meccanismi naturali di riparazione del DNA vengono attivati e "uniscono" la molecola, solitamente eliminando la mutazione deleteria.
Lo svantaggio di questo metodo è che numerose rotture nel DNA a doppio filamento portano aa nuove mutazioni che causano effetti collaterali dalla terapia.Ad esempio, gli scienziati israeliani hanno analizzato l'uso di CRISPR/Cas9 per il trattamento di uno dei tipi di cancro e hanno dimostrato che, oltre a un risultato positivo, il riarrangiamento del genoma mettela stabilità del DNA è compromessa, il che può in seguito portare ad altri tumori.
I ricercatori stanno lavorando attivamente all'ottimizzazionemetodo al fine di mantenere gli effetti benefici e non causare danni al paziente. Ad esempio, per questo è possibile utilizzare non Cas9, ma un'altra proteina che taglia con attenzione solo uno dei due filamenti di DNA.
Illustrazione artistica di come funzionano i diversi approcci all'editing genetico. Immagine: Tianxiang Li et al., Trasduzione del segnale e terapia mirata
Se CRISPR è stato utilizzato solo originariamentesemplicemente fare dei tagli nel DNA. I ricercatori stanno ora testando la possibilità di utilizzare una tecnologia modernizzata per attivare e disattivare singoli geni o inserire frammenti di DNA completamente nuovi nel genoma. Allo stesso tempo, le nuove forme di editing funzionano in modo leggermente diverso.
Ad esempio, la tecnologia di editing di base(modifica della base) invece del taglio utilizza la sostituzione di un nucleotide (base azotata) nella molecola con un altro. Utilizzando questo approccio, è possibile sostituire il fascio di basi citosina-guanina in un dato sito del DNA con una coppia timina-adenina e viceversa.
Come ridurre il rischio di malattie cardiovascolari?
L'applicazione più ovvia della genetical'editing in medicina è il trattamento delle malattie causate da mutazioni nei geni. Ma in realtà, secondo Verve Therapeutics, le possibilità sono molto più ampie. Ad esempio, propongono di disattivare uno dei geni negli esseri umani che codifica per una proteina che influenza i livelli di colesterolo nel sangue.
Uno dei motivi comuni per lo sviluppomalattie cardiovascolari - aterosclerosi. I disturbi associati al metabolismo proteico-lipidico portano alla deposizione di colesterolo all'interno dei vasi, che interferisce con il normale flusso sanguigno. Man mano che si sviluppa, una placca aterosclerotica può causare trombosi, portando ad infarti e ictus.
Quando c'è una mancanza di colesterolo, le cellule produconospeciali recettori delle lipoproteine a bassa densità che catturano questa sostanza dal sangue. Uno dei geni responsabili dei livelli di colesterolo è il PCSK9. Regola la produzione di una proteina con lo stesso nome che distrugge tali recettori. Gli studi hanno dimostrato che la disattivazione di questo gene porta a una diminuzione dei livelli di colesterolo nel sangue e al rischio di sviluppare malattie cardiovascolari.
Un colpo abbassa il colesterolo
Verve Therapeutics utilizza un sostituto per unobase adenina (A) per guanina (G) in una certa regione del gene PCSK9 per interrompere la produzione della proteina con lo stesso nome. Il farmaco è costituito da RNA messaggero (mRNA) e RNA guida (gRNA) confezionati in una nanoparticella lipidica (LDL). Il medicinale viene iniettato attraverso una vena nel sangue. Le nanoparticelle vengono assorbite dalle cellule del fegato, il fascio basato su mRNA-gRNA scansiona il DNA e sostituisce una delle basi.
Illustrazione artistica della tecnologia Verve-101 in azione. Immagine: Verve Therapeutics
Esperimenti sui primati hanno dimostrato che le scimmie,che hanno ricevuto il medicinale, entro pochi giorni dall'iniezione, il livello di colesterolo nel sangue è diminuito di circa il 60-70%. Allo stesso tempo, il risultato raggiunto è stato mantenuto per almeno otto mesi.
Effetti a lungo termine dell'esposizione a Verve-101 nei primati: riduzione rispetto ai livelli basali (pre-trattamento) della proteina PCSK9 (a sinistra) e del colesterolo (a destra) nel sangue. Immagine: Verve Therapeutics
Per gli studi clinici di fase I presso VerveI terapeuti hanno scelto persone a cui era stata diagnosticata una malattia genetica chiamata ipercolesterolemia familiare eterozigote. Questa è una mutazione genetica che sopprime l'espressione dei recettori delle lipoproteine a bassa densità, e quindi livelli anormalmente elevati di colesterolo si accumulano nel sangue.
L'azienda spiega la sua scelta per necessitàfare attenzione quando si testa un nuovo metodo: i volontari inclusi nella prima fase della sperimentazione hanno già una tendenza all'aterosclerosi e alle malattie cardiache, e quindi la terapia rischiosa è giustificata. Se le prove avranno successo, l'azienda prevede di espandere sia la gamma di geni che possono essere disattivati sia la gamma di possibili pazienti.
In futuro, questo approccio potrebbe portare avaccinazione universale e non solo contro la tendenza a sviluppare l’aterosclerosi, ma anche, ad esempio, contro il diabete. Allo stesso tempo, l'azienda sottolinea che ci vorranno diversi anni.
Si precisa che, ad oggi, nil metodo di trattamento basato su CRISPR non è stato approvato per la terapia di massa ed è utilizzato solo negli studi clinici. La prima decisione di questo tipo dovrebbe essere presa dal regolatore statunitense (FDA) nel 2023.
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