Problema di mancanza di organi
Il trapianto di organi è stata una delle storie di successo fenomenali della medicina
Sfortunatamente, la comunità dei trapianti noè stato in grado di soddisfare la domanda di organi di donatori. Certamente c'è stato un aumento della disponibilità di organi di donatori negli ultimi dieci anni. Ma ciò è dovuto all'aumento del numero di donatori "vivi" (principalmente reni e, in una certa misura, fegato e polmoni) e all'uso sempre più frequente di organi donatori dai morti, che molti anni fa erano considerati inutilizzabili.
Il divario tra la necessità di organi e la disponibilità di organi continua ad aumentare nonostante l'ampia educazione pubblica sulla donazione di organi.
I decessi in lista d'attesa sono 10pazienti al giorno e i tempi di attesa dei pazienti per tutti i principali organi continuano ad aumentare. Ciò porta gli scienziati a cercare nuove fonti di organi donati. Ad esempio, dagli animali. Ha successo?
Esperimenti di trapianto di organi animali
Trapianto di organi da persona a personaesiste solo dagli anni '50 e gli scienziati hanno lavorato sui trapianti di organi dagli animali all'uomo - xenotrapianti - da quasi lo stesso tempo. Negli anni '60, Keith Reemtsma ha sperimentato il trapianto di reni di scimpanzé sugli esseri umani. La maggior parte degli esperimenti fallì entro poche settimane, ma una donna visse per nove mesi. La maggior parte degli altri tentativi di xenotrapianto, in particolare cuore e polmoni, hanno avuto un successo simile. Nel 1984, in uno dei più famosi trapianti inter-specie, Leonard Bailey trapiantò il cuore di un babbuino in un bambino, Baby Faye. Il cuore ha ceduto dopo 20 giorni, ma un anno dopo è diventato la porta d'accesso al primo trapianto di cuore pediatrico da uomo a uomo. Nel 2015, utilizzando l'ingegneria genetica, gli scienziati, oltre al cuore di un maiale, hanno conservato un rene di babbuino vivo e funzionante per 136 giorni.
Fino ad ora, i trapianti interspecie non potevano essere sostenuti indefinitamente. Il fatto è che il sistema immunitario umano è costruito in modo tale da respingere i corpi estranei, in questo caso gli organi.
I problemi sorgono nei test di laboratorioquando il sangue umano viene pompato attraverso gli organi di un maiale. Secondo gli esperimenti con il trapianto di organi suini condotti da Revivicor, che tra l'altro ha creato la pecora Dolly clonata e ora lavora attivamente nel campo in lento sviluppo degli xenotrapianti, la risposta immunitaria viene innescata da anticorpi naturali diretti contro l'epitopo del galattosio, ovvero la parte delle cellule del maiale che determina se gli anticorpi si attaccano o meno. Quindi l’azienda sta lavorando per modificare questo epitopo aggiungendo trombomodulina umana, una proteina che copre questi epitopi, al genoma del maiale. Questo li fa apparire più simili a quelli umani e quindi meno propensi a essere respinti dal corpo.
La sfida è prendere di mira i geniche vengono rifiutati dal corpo umano e poi trovano il modo di modificarli. Il babbuino sopravvissuto al trapianto di cuore stava seguendo un ciclo pesante di farmaci immunosoppressori ed è morto quando il trapianto è stato interrotto. Ma gli scienziati non smettono di provarci.
Perché i maiali?
I maiali sono geneticamente lontani dagli esseri umani, ma i loro organihanno le stesse dimensioni e sono facili da allevare, motivo per cui sono diventati un bersaglio per lo xenotrapianto o il trapianto di organi o cellule non umani nel corpo umano. Le valvole suine sono già state utilizzate con successo nei trapianti di cuore.
Problema di trapianto di organi suini
Gli organi di maiale non sono naturalmente compatibili concorpi umani. Per renderli più appropriati, gli scienziati, come una startup biotecnologica cinese fondata dal pioniere della genetica di Harvard George Church, Ph.D., hanno utilizzato CRISPR (ripetizioni palindromiche brevi intervallate regolarmente) per apportare 42 modifiche simultanee in 13 geni di maiale. Qihan Biotech ha sperimentato con vari editor di genomi sin dalla sua fondazione nel 2017. Quest'ultima versione, che lei chiama Pig 3.0, è la più modificata.
Le modifiche sono progettate per prevenire il rigetto immunitario, la coagulazione del sangue, il sanguinamento e l'infezione nei pazienti trapiantati.
In modo che un rene, un cuore o un polmone di maiale possano farloper salvare la vita di una persona, è necessario ingannare il sistema immunitario della persona in modo che non riconosca che appartiene a una specie diversa. È qui che entra in gioco la tecnologia di editing genetico di Crispr, che consente ai ricercatori di apportare modifiche mirate a un set completo di geni in più posizioni contemporaneamente. La tecnologia CRISPR è stata utilizzata da eGenesis per rimuovere un gruppo di virus dal genoma del maiale che alcuni temono possano entrare nel corpo umano dopo il trapianto. Ora stanno anche lavorando per rimuovere i marcatori che identificano le cellule come estranee in modo che il sistema immunitario della persona non le rigetti.
La società ha riportato i suoi risultati in Natural Biomedical Engineering il 21 settembre.
"Questa è una dimostrazione di forza", ha dettointervista Future Human Jay Fishman, MD, direttore associato del programma di trapianti presso il Massachusetts General Hospital, che non è stato coinvolto nello studio. “Non abbiamo abbastanza organi per i trapianti. Ora disponiamo di strumenti che ci permettono di manipolare gli organi animali per cercare di farli funzionare”.
Date le dimensioni di organi e funzioni simili aumani, i maiali sono stati a lungo considerati una fonte promettente per i trapianti di organi umani. Ma ci sono due principali ostacoli all'introduzione di organi di maiale nell'uomo: il rapido rigetto immunitario e la possibilità di infezione.
Ci sono molecole sulla superficie delle cellule di maialechiamati antigeni, che sembrano estranei al sistema immunitario umano. Di conseguenza, qualsiasi organo di maiale trapiantato in un essere umano susciterà una grave risposta immunitaria, portando a un rapido rigetto. Le valvole cardiache dei suini vengono solitamente trapiantate negli esseri umani per decenni, ma il tessuto del maiale viene "fissato" con sostanze chimiche in modo che le cellule non siano più in vita.
L'anno scorso, i medici hanno superato questo problema conimmunità quando hanno trapiantato per la prima volta pelle di maiale geneticamente modificata in una vittima di ustione. I maiali sono stati allevati appositamente per prevenire il rigetto della pelle. Mentre gli innesti di pelle di maiale devono essere temporanei e alla fine sostituiti con la pelle del corpo di una persona, sono visti come un passo fondamentale verso studi clinici sull'uomo che utilizzano organi di maiale interi.
Un altro potenziale ostacolo aIl trapianto di organi dai suini all'uomo è il fatto che i suini contengono nel loro DNA una famiglia di virus congeniti noti come retrovirus endogeni suini o PERV. Questi virus possono essere trasmessi all'uomo durante il trapianto, ma il loro rischio per l'uomo non è ancora chiaro.
Nel 2017, Church e altri, tra cui Luhan Young,Il dottorato di Church's ha riferito del primo prototipo di maiale con CRISPR: un maiale senza PERV. La seconda versione, Pig 2.0, ha apportato modifiche al sistema immunitario. Pig 3.0 (Pig 3.0) combina tutte queste modifiche.
"Sono abbastanza sani", ha detto il generaleDirettore di Qihan Biotech. "Finora, sembrano normali in termini di fisiologia, fertilità e fertilità". Secondo gli esami del sangue, il fegato, il cuore e i reni dei suini modificati funzionano normalmente.
L'azienda con sede a Hangzhou ha prodotto in Cina circa 2.000 capi di 3.0 suini. Ad alcuni è stato permesso di accoppiarsi e la prole risultante portava anche le stesse modifiche genetiche dei loro genitori.
La domanda è: è davveroqueste modifiche rendono gli organi di maiale più adatti al trapianto umano. "Il salto di fede che dobbiamo compiere è che ora produrranno organi che funzionano negli esseri umani", dice Fishman. "Ma non lo sappiamo ancora."
In generale, mentre un quadro chiaro se è possibilegli scienziati non ce l'hanno. Tuttavia, l'impegno di Revivicor per gli organi di maiale è personale, osserva Smithsonian Magazine. Martina Rothblatt, fondatrice dell'attuale società madre Revivicor United Therapeutics, ha una figlia con ipertensione arteriosa polmonare, una malattia polmonare comunemente fatale. L'unico modo per curare questo è con un trapianto, quindi ha speso tempo e denaro per trapianti di organi e ingegneria dei tessuti. Revivicor si concentra sul cuore e sul fegato piuttosto che sui polmoni perché i polmoni sono più colpiti dal sistema immunitario. Hanno detto di voler eseguire il primo trapianto completo di organi da maiale a uomo in un decennio.
Il sogno di Rothblatt è che Revivicor diventiuna “catena di montaggio” di nuovi organi, affinché “ce ne siano sempre in abbondanza”, è solo un sogno. Sebbene siano stati compiuti progressi significativi nel modo in cui gli organi mantengono la loro integrità, il trapianto diretto da maiale a uomo è ancora molto lontano.
"Problemi immunologici e fisiopatologici,associato a xenotrapianti di suini … sono significativi e probabilmente riflettono il fatto che sono passati 80 milioni di anni da quando i maiali e gli esseri umani si sono differenziati lungo la scala evolutiva”, ha scritto David K.S. Cooper, chirurgo del Thomas E. Starzl Transplant Institute presso il Medical Center dell'Università di Pittsburgh, in un articolo del 2012 sugli xenotrapianti. "Quindi, secondo le parole dello [scienziato tedesco] Klaus Hammer, stiamo cercando di 'superare in astuzia l'evoluzione.'"
Oltre ai problemi di immunità elencatiinfezioni umane e interspecie, gli scienziati devono anche superare una difficile linea morale. Il trapianto di cuore di Bailey è ancora controverso e ci sono preoccupazioni sia sul consenso informato da parte del paziente che sul benessere degli animali. I gruppi per i diritti degli animali, come ci si potrebbe aspettare, si oppongono all'allevamento di animali allo scopo di prelevarne gli organi. Secondo il MIT Technology Review, "L'ultima volta che un medico ha trapiantato un cuore di maiale in un essere umano è stato in India, è stato arrestato per omicidio nel 1996." .
Test d'organo su animali
Prima che gli organi di maiale modificati possano farloverranno utilizzati sugli esseri umani, dovranno prima essere testati sulle scimmie, parenti umani stretti. Secondo Yang, Qihan Biotech ha eseguito "dozzine" di trapianti di organi da maiale a scimmia. L'azienda presta particolare attenzione ai reni, poiché il loro bisogno è molto alto, ma esegue anche trapianti di più organi per studiare come vivono gli altri organi di maiale nelle scimmie. I recenti cambiamenti hanno portato a risposte immunitarie meno gravi nelle scimmie rispetto ai precedenti prototipi di suini, ha detto Young. Ha rifiutato di dire quanto tempo sono sopravvissute le scimmie trapiantate.
Nel 2016, i ricercatori del National Institutes of Health degli Stati Uniti hanno annunciato di essere riusciti a mantenere in vita il cuore di un maiale in un babbuino per oltre due anni, battendo tutti i record precedenti.
Ian e Church sono anche co-fondatori di eGenesis.la società partner Qihan Biotech di Boston, che ha prodotto oltre 100 maiali modificati, secondo il MIT Technology Review. Ma la ricerca sulle scimmie è costosa e controversa negli Stati Uniti, e le normative cinesi sono più favorevoli alla ricerca sui primati non umani.
Fishman dice che il fatto che i maiali sembrinosani e fertili e avere cucciolate di dimensioni normali è un buon segno che la manipolazione genetica non ha danneggiato i maiali. Ma CRISPR non è perfetto: uno dei suoi noti effetti collaterali è che può apportare modifiche cosiddette "fuori bersaglio" — cambiamenti involontari in altre parti del genoma. Alcuni di questi piccoli cambiamenti nel DNA sono probabilmente innocui, ma altri potrebbero avere conseguenze sulla salute.
Rischi e conseguenze
Quando Yang e il suo team hanno usato la sequenzagenoma alla ricerca di effetti fuori bersaglio nei suini modificati, hanno trovato diverse inserzioni e delezioni involontarie. Questi cambiamenti non intenzionali si sono verificati nei geni "non codificanti" di quelli che non contengono istruzioni per produrre le proteine di cui il corpo ha bisogno. Gli scienziati una volta pensavano a questa parte del genoma come "DNA spazzatura", ma ora capiscono che queste aree possono avere funzioni importanti.
Muhammad Mohiuddin, MD, direttoreun programma di xenotrapianto cardiaco presso la Facoltà di Medicina dell'Università del Maryland, che non è stato coinvolto nel lavoro, avverte che modifiche genetiche estese possono portare ad anomalie negli organi animali.
Dice anche che per diversi organi puòsono necessarie diverse modificazioni genetiche. "Dobbiamo stare attenti a non modificare più geni di quanto sia assolutamente necessario per evitare rischi sconosciuti".
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