מחלות לב וכלי דם הן גורם המוות המוביל בעולם. הארגון העולמי
מצב דומה מתפתח ברוסיה.לפי רוסטט, בשנת 2021 (עדיין אין נתונים ל-2022), 933.8 אלף איש מתו ממחלות של מערכת הדם במדינה. מדובר ב-38% מסך ההרוגים בשנה - 2.44 מיליון איש. לפני תחילת מגיפת הקורונה בשנת 2019, חלקן של מחלות מסוג זה היה גבוה אף יותר: 47% או 841.2 אלף מתוך 1,798.3 אלף מקרי מוות.
במצב כזה, זה לא מפתיע כי רפואיארגונים ומוסדות מחקר ברחבי העולם מחפשים דרכים חדשות למניעה, מניעה ולטפל במחלות לב וכלי דם. כולם יודעים שאורח חיים בריא - תזונה מאוזנת, פעילות גופנית סדירה והפחתת מתחים - מפחיתים את הסיכון ללקות במחלות כאלה. אבל Verve Therapeutics מציע ללכת רחוק יותר: זריקה אחת שתשנה את ה-DNA כדי לספק הגנה לכל החיים.
מה זה CRISPR?
CRISPR-Cas9 הוא אחד המפורסמים ביותרשיטות עריכה גנטית של ימינו. זה מאפשר לך לכבות ולמחוק גנים בודדים או להחליף את הקטעים שלהם. תיאורטית, זהו כלי אידיאלי לטיפול במחלות על ידי תיקון לצמיתות של מוטציות בסיס מזיקות או שיבוש של גנים גורמי מחלות בדיוק ויעילות גבוהים.
השיטה שבה משתמשים מדענים היא לאמְלָאכוּתִי. מערכת CRISPR-Cas9 התפתחה בחיידקים ובארכאים כמנגנון הגנה מפני זיהומי פאג' ופלסמידים - זיהום על ידי וירוסים או פלסמידים. מחקרים על מיקרואורגניזמים הראו שה-DNA שלהם מכיל אזורים חוזרים הנקראים CRISPR. בבסיסו, זהו "מסד נתונים של סימנים" של וירוסים ידועים שחיידק זה או "אבותיו" נתקלו בהם בעבר.
במהלך האינטראקציה הראשונה עם הנגיף, החיידקיםלאחסן שברי החומר הגנטי שלו ב-DNA. כדי להפעיל את מערכת החיסון, CRISPR עובד עם חלבונים מיוחדים הנקראים Cas. באינטראקציה חוזרת ונשנית עם וירוס שהגנום שלו הומולוגי (דומה) לזה הכלול ב"בסיס הנתונים", התא מפעיל את השעתוק של אזור CRISPR. כתוצאה מסדרה של תהליכים ביולוגיים, נוצר RNA מנחה וחלבון, אנדונוקלאז, המוצאים אזורים זרים של הקוד הגנטי הנגיפי ומשמידים אותו.
כיצד לערוך גנים עם CRISPR-Cas9?
מערכת CRISPR-Cas9 דומה למספריים זעירים.הם מורכבים משני אלמנטים: RNA מנחה, ש"אומר" למקטעים עם איזה רצף נוקלאוטידים להרוס, וחלבון Cas9, ש"חותך" שני גדילי DNA במקום הנכון. על ידי שינוי רצף הנוקלאוטידים של קטע קטן של ה-RNA המדריך, מספריים כאלה יכולים לכוון כמעט לכל אזור רצוי בגן. לאחר ביצוע החתך, מנגנוני התיקון הטבעיים של ה-DNA מופעלים ו"מחברים" את המולקולה, בדרך כלל מבטלים את המוטציה המזיקה.
החיסרון בשיטה זו הוא זההפסקות DNA דו-גדיליות רבות מובילות למוטציות חדשות הגורמות לתופעות לוואי מהטיפול. לדוגמה, מדענים ישראלים ניתחו את השימוש ב-CRISPR/Cas9 לטיפול בסוג אחד של סרטן והראו שבנוסף לתוצאה חיובית, סידור מחדש של הגנום פוגע ביציבות ה-DNA, מה שעלול להוביל לאחר מכן לסוגי סרטן אחרים.
חוקרים עובדים באופן פעיל על אופטימיזציהשיטה על מנת לשמור על השפעות מועילות ולא לגרום נזק למטופל. לדוגמה, בשביל זה אתה יכול להשתמש לא Cas9, אלא חלבון אחר שחותך בזהירות רק אחד משני גדילי ה-DNA.
המחשה אמנותית לאופן שבו פועלות גישות שונות לעריכת גנים. תמונה: Tianxiang Li et al., Transduction Signal and Targeted Therapy
אם נעשה שימוש במקור ב-CRISPR בלבדפשוט לעשות חתכים ב-DNA. חוקרים בודקים כעת את האפשרות להשתמש בטכנולוגיה מודרנית כדי להפעיל או לבטל גנים בודדים, או להחדיר שברי DNA חדשים לגמרי לגנום. יחד עם זאת, צורות העריכה החדשות פועלות באופן שונה במקצת.
לדוגמה, טכנולוגיית עריכה בסיסית(עריכת בסיס) במקום חיתוך משתמש בהחלפה של נוקלאוטיד אחד (בסיס חנקני) במולקולה באחר. באמצעות גישה זו, ניתן להחליף את צרור הבסיס של ציטוזין-גואנין באתר DNA נתון בזוג תימין-אדנין ולהיפך.
כיצד להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם?
היישום הברור ביותר של גנטיעריכה ברפואה היא טיפול במחלות הנגרמות על ידי מוטציות בגנים. אבל למעשה, האפשרויות הן הרבה יותר רחבות, לפי Verve Therapeutics. לדוגמה, הם מציעים לכבות את אחד הגנים בבני אדם שמקודד לחלבון שמשפיע על רמות הכולסטרול בדם.
אחת הסיבות הנפוצות להתפתחותמחלות לב וכלי דם - טרשת עורקים. הפרעות הקשורות לחילוף החומרים של חלבון-שומנים מובילות לשקיעה של כולסטרול בתוך כלי הדם, מה שמפריע לזרימת דם תקינה. ככל שהוא מתפתח, רובד טרשתי עלול לגרום לפקקת, מה שמוביל להתקפי לב ושבץ מוחי.
כאשר יש מחסור בכולסטרול, התאים מייצריםקולטנים מיוחדים של ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה הלוכדים את החומר הזה מהדם. אחד הגנים האחראים לרמות הכולסטרול הוא PCSK9. הוא מסדיר את ייצורו של חלבון בעל אותו שם שהורס קולטנים כאלה. מחקרים הראו כי נטרול של גן זה מוביל לירידה ברמות הכולסטרול בדם ולסיכון לפתח מחלות לב וכלי דם.
זריקה אחת מורידה את הכולסטרול
Verve Therapeutics משתמשת בתחליף לאחדבסיס אדנין (A) עבור גואנין (G) באזור מסוים של הגן PCSK9 כדי לשבש את ייצור החלבון באותו שם. התרופה מורכבת מ-RNA שליח (mRNA) ו-Guide RNA (gRNA) ארוז בננו-חלקיק שומני (LDL). התרופה מוזרקת דרך הוריד לדם. הננו-חלקיקים נספגים בתאי הכבד, הצרור המבוסס על mRNA-gRNA סורק את ה-DNA ומחליף את אחד הבסיסים.
איור אמנותי של טכנולוגיית Verve-101 בפעולה. תמונה: Verve Therapeutics
ניסויים על פרימטים הראו כי קופים,שקיבל את התרופה, תוך מספר ימים לאחר ההזרקה ירדה רמת הכולסטרול בדם בכ-60-70%. יחד עם זאת, התוצאה שהושגה נשמרה במשך שמונה חודשים לפחות.
השפעות ארוכות טווח של חשיפה ל-Verve-101 בפרימטים: הפחתה מרמות הבסיס (טרום טיפול) של חלבון PCSK9 (משמאל) וכולסטרול (מימין) בדם. תמונה: Verve Therapeutics
לניסויים קליניים שלב I ב-VerveTherapeutics בחרה אנשים שאובחנו עם הפרעה גנטית הנקראת היפרכולסטרול משפחתי הטרוזיגוטי. זוהי מוטציה גנטית המדכאת ביטוי של קולטני ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה, ולכן מצטברות בדם רמות גבוהות באופן חריג של כולסטרול.
החברה מסבירה את בחירתה בכורחהיזהר בעת בדיקת שיטה חדשה: למתנדבים שנכללו בשלב הראשון של הניסוי כבר יש נטייה לטרשת עורקים ומחלות לב, ולכן טיפול מסוכן מוצדק. אם הניסויים יצליחו, החברה מתכננת להרחיב גם את מגוון הגנים שניתן לכבות וגם את מגוון החולים האפשריים.
בעתיד, גישה זו עשויה להובילחיסון אוניברסלי ולא רק נגד הנטייה לפתח טרשת עורקים, אלא גם, למשל, נגד סוכרת. יחד עם זאת, מציינים בחברה כי הדבר ייקח מספר שנים.
יצוין כי נכון להיום, לאשיטת הטיפול מבוססת CRISPR לא אושרה לטיפול המוני והיא משמשת רק בניסויים קליניים. ההחלטה הראשונה כזו צפויה להתקבל על ידי הרגולטור האמריקאי (FDA) ב-2023.
קרא עוד:
היתרונות של ויטמין D למניעת סרטן משתנים לפי משקל
מושבה נסתרת של פינגווינים שהתגלתה בטעות מתמונות החלל
כתם שמש ענק פונה לכיוון כדור הארץ. זה גלוי לעין בלתי מזוינת