心血管疾患は世界中で主な死因となっています。世界組織
ロシアでも同様の状況が発生しています。Rosstat によると、2021 年に (2022 年のデータはまだ入手できません)、933.8 千人が国内の循環器系の病気で死亡しました。これは、今年の総死亡者数の 38%、つまり 244 万人に相当します。 2019年にコロナウイルスのパンデミックが始まる前は、そのような病気の割合はさらに高く、1,798.3千人の死亡者のうち47%または841.2千人でした.
そのような状況では、医療が世界中の組織や研究機関は、心血管疾患を予防、予防、治療するための新しい方法を探しています。バランスの取れた食事、定期的な運動、ストレス軽減などの健康的なライフスタイルが、このような病気を発症するリスクを軽減することは誰もが知っています。しかし、Verve Therapeutics はさらに先に進むことを提案しています。つまり、DNA を変更して生涯にわたる保護を提供するワンショットです。
CRISPRとは何ですか?
CRISPR-Cas9 は最も有名な現在の遺伝子編集の方法。個々の遺伝子をオフにして削除したり、それらのセクションを置き換えたりすることができます。理論的には、有害なベースライン変異または疾患の原因となる遺伝子の破壊を高精度かつ効率的に恒久的に修正することにより、疾患を治療するための理想的なツールです。
科学者が使用する方法はそうではありません人工的な。 CRISPR-Cas9 システムは、ファージやプラスミド感染、つまりウイルスやプラスミドによる感染に対する防御機構として細菌や古細菌で進化してきました。微生物の研究により、微生物の DNA には CRISPR と呼ばれる反復領域が含まれることが示されています。その核心は、この細菌またはその「祖先」が以前に遭遇した既知のウイルスの「兆候のデータベース」です。
ウイルスとの最初の相互作用の間に、細菌その遺伝物質の断片を DNA に保存します。免疫システムを活性化するために、CRISPR は Cas と呼ばれる特殊なタンパク質と連携します。ゲノムが「データベース」に含まれるものと相同（類似）であるウイルスとの相互作用を繰り返すと、細胞はCRISPR領域の転写を活性化します。一連の生物学的プロセスの結果として、ガイド RNA とタンパク質であるエンドヌクレアーゼが形成され、ウイルスの遺伝子コードの外来領域を見つけて破壊します。
CRISPR-Cas9 で遺伝子を編集するには?
CRISPR-Cas9 システムは小さなはさみに似ています。それらは、破壊するヌクレオチド配列のセクションを「伝える」ガイドRNAと、2本のDNA鎖を適切な場所で「切断」するCas9タンパク質の2つの要素で構成されています。ガイド RNA の小さなセグメントのヌクレオチド配列を変更することにより、このようなハサミは遺伝子のほぼすべての領域をターゲットにすることができます。切断が行われると、DNA の自然な修復メカニズムが活性化され、分子が「スプライス」され、通常は有害な突然変異が排除されます。
この方法の欠点は、多数の二本鎖 DNA 切断が新たな変異を引き起こし、治療による副作用を引き起こします。たとえば、イスラエルの科学者は、ある種類のがんを治療するための CRISPR/Cas9 の使用を分析し、肯定的な結果に加えて、ゲノム再構成によって DNA の安定性が損なわれ、その後他のがんを引き起こす可能性があることを示しました。
研究者は最適化に積極的に取り組んでいます有益な効果を維持し、患者に害を及ぼさないようにするための方法。たとえば、これには Cas9 ではなく、2 本の DNA 鎖のうちの 1 本だけを慎重に切断する別のタンパク質を使用できます。
遺伝子編集へのさまざまなアプローチがどのように機能するかの芸術的なイラスト。画像: Tianxiang Li et al., Signal Transduction and Target Therapy
CRISPR が当初のみ使用されていた場合単にDNAに切れ目を入れるだけです。研究者たちは現在、最新技術を使用して個々の遺伝子を活性化または非活性化するか、まったく新しい DNA 断片をゲノムに挿入する可能性をテストしています。同時に、新しい形式の編集の動作は多少異なります。
例えば、基本的な編集技術(塩基編集) 切断の代わりに、分子内の 1 つのヌクレオチド (窒素塩基) を別のヌクレオチドに置換します。このアプローチを使用すると、特定の DNA サイトのシトシン-グアニン ベース バンドルをチミン-アデニン ペアに、またはその逆に置き換えることができます。
心血管疾患のリスクを減らすには？
遺伝子の最も明白な応用医学における編集とは、遺伝子の変異によって引き起こされる病気の治療です。しかし実際には、Verve Therapeutics によると、その可能性ははるかに広いのです。たとえば、彼らは、血中コレステロール値に影響を与えるタンパク質をコードする人間の遺伝子の 1 つをオフにすることを提案しています。
開発の共通の理由の 1 つは、心血管疾患 - アテローム性動脈硬化症。タンパク質と脂質の代謝に関連する障害により、血管内にコレステロールが沈着し、正常な血流が妨げられます。アテローム性動脈硬化性プラークが発生すると、血栓症が発生し、心臓発作や脳卒中を引き起こす可能性があります。
コレステロールが不足すると、細胞は血液からこの物質を捕捉する特別な低密度リポタンパク質受容体。コレステロール値の原因となる遺伝子の 1 つは PCSK9 です。それは、そのような受容体を破壊する同名のタンパク質の産生を調節します.研究によると、この遺伝子の不活性化は血中コレステロール値の低下と心血管疾患の発症リスクにつながることが示されています。
ワンショットでコレステロールを下げる
Verve Therapeutics は 1 つの代わりに使用しますPCSK9 遺伝子の特定の領域のグアニン (G) をアデニン (A) に置き換えて、同名のタンパク質の産生を妨害します。この薬は、脂質ナノ粒子 (LDL) にパッケージ化されたメッセンジャー RNA (mRNA) とガイド RNA (gRNA) で構成されています。薬は静脈から血液中に注入されます。ナノ粒子は肝細胞に吸収され、mRNA-gRNA ベースのバンドルが DNA をスキャンし、塩基の 1 つを置き換えます。
Verve-101 テクノロジーの動作を示す芸術的なイラスト。画像: Verve Therapeutics
霊長類での実験は、サルが、薬を投与された人は、注射後数日以内に、血中のコレステロール値が約60〜70％減少しました.同時に、達成された結果は少なくとも8か月間維持されました。
霊長類における Verve-101 曝露の長期影響: 血中の PCSK9 タンパク質 (左) およびコレステロール (右) のベースライン (治療前) レベルからの減少。画像: Verve Therapeutics
Verveでの第I相臨床試験について治療学は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症と呼ばれる遺伝性疾患と診断された人々を選びました。これは、低密度リポタンパク質受容体の発現を抑制する遺伝子変異であり、その結果、異常に高いレベルのコレステロールが血中に蓄積します。
会社は必要に応じてその選択を説明します新しい方法をテストするときは注意してください。試験の第 1 段階に含まれるボランティアは、すでにアテローム性動脈硬化症や心臓病の傾向があるため、危険な治療法が正当化されます。試験が成功した場合、同社は、オフにすることができる遺伝子の範囲と可能な患者の範囲の両方を拡大することを計画しています.
将来的には、このアプローチは次のようなことにつながる可能性があります普遍的なワクチン接種、そしてアテローム性動脈硬化症の発症傾向だけでなく、例えば糖尿病に対しても同様です。同時に、同社はこれには数年かかるだろうと述べています。
これまでのところ、CRISPR ベースの治療法は、大量療法には承認されておらず、臨床試験でのみ使用されています。このような最初の決定は、2023 年に米国の規制当局 (FDA) によって行われる予定です。
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