コロンビア大学の研究者らは、細胞内に存在する膜タンパク質LRP2の機能を研究した。
通常、LRP2 は表面にあります通過する分子をキャッチする機会を待っています。タンパク質が分子に結合した後、細胞はその表面のタンパク質を含む部分を吸収し、エンドソームと呼ばれる内部小胞を形成します。次に、LRP2 が細胞内で分子を放出し、エンドソームがタンパク質を表面に戻します。
この「フェリー」のしくみを理解するには、研究者は、500 のマウスの腎臓から LRP2 タンパク質のサンプルを収集しました。彼らは、タンパク質の一部を、細胞外空間に相当する pH 7.5 の溶液に入れ、一部をエンドソームを模倣する pH 5.2 の溶液に入れました。クライオ電子顕微鏡を使用して、タンパク質の写真を撮り、コンピューター上で結合して、開いた構造と閉じた構造の両方のタンパク質の 3 次元マップを作成しました。
3D モデルは、タンパク質が細胞外のほぼ中性pHでより開いた構造から、細胞内の酸性pHで凝集した形に変化します.これらの形状変化により、LRP2 は細胞外から分子を捕捉し、細胞内に放出することができます。研究者らは、荷電したカルシウム原子が細胞外pHでタンパク質を開いた状態に保つことを示唆しています。しかし、エンドソームへの水素イオンの流入によりpHが低下すると、後者がカルシウムを置換し、タンパク質を収縮させます.
LRP2タンパク質の開閉状態。画像: Andrew Beenken et al., Cell
LRP2 タンパク質に変異が含まれていない場合、成功します。たとえば血液や脳組織では分子のバランスが保たれていると研究著者らは指摘している。しかし、LRP の巨大な分子解剖学的構造にほんの小さな変化があっただけでも、これらのタンパク質は病気の発症に寄与します。
腎臓のタンパク質の機能不全は、慢性腎臓病、ドンネ・バロー症候群、および新生児の多くの致命的な腎臓疾患。脳の障害は、アルツハイマー病の発症に寄与しています。この複雑な分子メカニズムがどのように機能するかを理解することは、さまざまな病気の治療に役立つと科学者は言います。
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表紙: LRP2 タンパク質の 2 つの状態。画像: A. フィッツパトリック、A ビーンケン、L. シャピロ、コロンビアのザッカーマン研究所