Širdies ir kraujagyslių ligos yra pagrindinė mirties priežastis visame pasaulyje. Pasaulio organizacija
Panaši situacija klostosi ir Rusijoje.„Rosstat“ duomenimis, 2021 metais (2022 metų duomenų dar nėra) šalyje nuo kraujotakos sistemos ligų mirė 933,8 tūkst. Tai sudaro 38% viso per metus mirusių žmonių skaičiaus – 2,44 mln. Iki koronaviruso pandemijos pradžios 2019 metais tokių susirgimų dalis buvo dar didesnė: 47 proc. arba 841,2 tūkst. iš 1 798,3 tūkst.
Esant tokiai situacijai, nenuostabu, kad medorganizacijos ir mokslinių tyrimų institucijos visame pasaulyje ieško naujų būdų širdies ir kraujagyslių ligų prevencijai, profilaktikai ir gydymui. Visi žino, kad sveika gyvensena – subalansuota mityba, reguliari mankšta ir streso mažinimas – sumažina riziką susirgti tokiomis ligomis. Tačiau „Verve Therapeutics“ siūlo eiti toliau: vienas šūvis, kuris pakeis DNR ir suteiks apsaugą visam gyvenimui.
Kas yra CRISPR?
CRISPR-Cas9 yra vienas garsiausiųŠiuolaikiniai genetinio redagavimo metodai. Tai leidžia išjungti ir ištrinti atskirus genus arba pakeisti jų dalis. Teoriškai tai yra ideali priemonė ligoms gydyti labai tiksliai ir efektyviai ištaisant žalingas pradines mutacijas arba ligą sukeliančių genų sutrikimus.
Metodas, kurį naudoja mokslininkai, nėradirbtinis. CRISPR-Cas9 sistema išsivystė bakterijose ir archėjose kaip gynybos mechanizmas nuo fagų ir plazmidinių infekcijų – virusų ar plazmidžių infekcijos. Mikroorganizmų tyrimai parodė, kad jų DNR yra pasikartojančių regionų, vadinamų CRISPR. Iš esmės tai yra žinomų virusų, su kuriais anksčiau susidūrė ši bakterija arba jos „protėviai“, „požymių duomenų bazė“.
Pirmosios sąveikos su virusu metu bakterijossaugo savo genetinės medžiagos fragmentus DNR. Kad suaktyvintų imuninę sistemą, CRISPR veikia su specialiais baltymais, vadinamais Cas. Pakartotinai sąveikaujant su virusu, kurio genomas yra homologinis (panašus) į esantį „duomenų bazėje“, ląstelė suaktyvina CRISPR srities transkripciją. Dėl daugybės biologinių procesų susidaro orientacinė RNR ir baltymas endonukleazė, kurie suranda svetimas viruso genetinio kodo sritis ir jį sunaikina.
Kaip redaguoti genus naudojant CRISPR-Cas9?
CRISPR-Cas9 sistema primena mažas žirkles.Jie susideda iš dviejų elementų: kreipiančiosios RNR, kuri „pasako“ sekcijoms, su kuria nukleotidų seką reikia sunaikinti, ir Cas9 baltymo, kuris „nukerta“ dvi DNR grandines reikiamoje vietoje. Pakeitus mažo kreipiančiosios RNR segmento nukleotidų seką, tokios žirklės gali nukreipti beveik bet kurią norimą geno sritį. Atlikus pjūvį, suaktyvinami natūralūs DNR taisymo mechanizmai ir „sujungia“ molekulę, paprastai pašalindami žalingą mutaciją.
Šio metodo trūkumas yra tasdaugybė dvigrandžių DNR lūžių sukelia naujų mutacijų, kurios sukelia šalutinį gydymo poveikį. Pavyzdžiui, Izraelio mokslininkai išanalizavo CRISPR/Cas9 naudojimą vieno tipo vėžiui gydyti ir parodė, kad be teigiamo rezultato genomo persitvarkymas pažeidžia DNR stabilumą, o tai vėliau gali sukelti kitų vėžio formų.
Mokslininkai aktyviai dirba optimizuodamimetodas, siekiant išlaikyti teigiamą poveikį ir nepadaryti žalos pacientui. Pavyzdžiui, tam galite naudoti ne Cas9, o kitą baltymą, kuris kruopščiai nupjauna tik vieną iš dviejų DNR grandžių.
Meninė iliustracija, kaip veikia skirtingi požiūriai į genų redagavimą. Vaizdas: Tianxiang Li ir kt., Signalų perdavimas ir tikslinė terapija
Jei iš pradžių buvo naudojamas tik CRISPRtiesiog padaryti DNR pjūvius. Mokslininkai dabar bando naudoti modernizuotą technologiją, kad suaktyvintų arba išjungtų atskirus genus arba į genomą įterptų visiškai naujus DNR fragmentus. Tuo pačiu metu naujos redagavimo formos veikia kiek kitaip.
Pavyzdžiui, pagrindinė redagavimo technologija(bazės redagavimas) vietoj pjovimo naudoja vieno nukleotido (azoto bazės) pakeitimą molekulėje kitu. Taikant šį metodą, tam tikroje DNR vietoje citozino-guanino bazės pluoštą galima pakeisti timino-adenino pora ir atvirkščiai.
Kaip sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką?
Akivaizdžiausias genetikos pritaikymasredagavimas medicinoje yra ligų, kurias sukelia genų mutacijos, gydymas. Tačiau iš tikrųjų galimybės yra daug platesnės, teigia „Verve Therapeutics“. Pavyzdžiui, jie siūlo išjungti vieną iš žmonių genų, koduojančių baltymą, turintį įtakos cholesterolio kiekiui kraujyje.
Viena iš dažniausių vystymosi priežasčiųširdies ir kraujagyslių ligos – aterosklerozė. Sutrikimai, susiję su baltymų ir lipidų apykaita, sukelia cholesterolio nusėdimą kraujagyslėse, o tai trukdo normaliai kraujotakai. Besivystanti aterosklerozinė plokštelė gali sukelti trombozę, dėl kurios gali ištikti širdies priepuoliai ir insultai.
Kai trūksta cholesterolio, ląstelės gaminaspecialūs mažo tankio lipoproteinų receptoriai, kurie fiksuoja šią medžiagą iš kraujo. Vienas iš genų, atsakingų už cholesterolio kiekį, yra PCSK9. Jis reguliuoja to paties pavadinimo baltymo, kuris naikina tokius receptorius, gamybą. Tyrimai parodė, kad šio geno deaktyvavimas sumažina cholesterolio kiekį kraujyje ir riziką susirgti širdies ir kraujagyslių ligomis.
Vienas šūvis sumažina cholesterolio kiekį
Verve Therapeutics naudoja vieną pakaitaląadeniną (A) pagrindžia guaninu (G) tam tikrame PCSK9 geno regione, kad sutrikdytų to paties pavadinimo baltymo gamybą. Vaistas susideda iš pasiuntinio RNR (mRNR) ir orientacinės RNR (gRNR), supakuotos į lipidų nanodaleles (MTL). Vaistas švirkščiamas per veną į kraują. Nanodaleles absorbuoja kepenų ląstelės, iRNR-gRNR pagrindu sukurtas pluoštas nuskaito DNR ir pakeičia vieną iš bazių.
Художественная иллюстрация работы технологии Verve-101. Изображение: Verve Therapeutics
Eksperimentai su primatais parodė, kad beždžionės,vartojusių vaistą, per kelias dienas po injekcijos cholesterolio kiekis kraujyje sumažėjo apie 60-70 proc. Tuo pačiu metu pasiektas rezultatas buvo išlaikytas mažiausiai aštuonis mėnesius.
Ilgalaikis Verve-101 poveikio primatams poveikis: PCSK9 baltymo (kairėje) ir cholesterolio (dešinėje) koncentracijos kraujyje sumažėjimas, palyginti su pradiniu (prieš gydymą). Vaizdas: Verve Therapeutics
I fazės klinikiniams tyrimams VerveTerapeutikai pasirinko žmones, kuriems buvo diagnozuotas genetinis sutrikimas, vadinamas heterozigotine šeimine hipercholesterolemija. Tai genetinė mutacija, kuri slopina mažo tankio lipoproteinų receptorių ekspresiją, todėl kraujyje kaupiasi neįprastai didelis cholesterolio kiekis.
Įmonė savo pasirinkimą aiškina būtinybebūkite atsargūs išbandydami naują metodą: į pirmąją tyrimo fazę įtraukti savanoriai jau turi polinkį į aterosklerozę ir širdies ligas, todėl rizikinga terapija yra pateisinama. Jei bandymai bus sėkmingi, bendrovė planuoja išplėsti tiek genų, kuriuos galima išjungti, tiek galimų pacientų spektrą.
Ateityje šis požiūris gali sukeltivisuotinė vakcinacija ir ne tik nuo polinkio vystytis aterosklerozei, bet ir, pavyzdžiui, nuo diabeto. Kartu bendrovė pažymi, kad tai užtruks kelerius metus.
Pažymėtina, kad iki šiol nėraCRISPR pagrįstas gydymo metodas nebuvo patvirtintas masinei terapijai ir naudojamas tik klinikiniuose tyrimuose. Pirmąjį tokį sprendimą JAV reguliavimo institucija (FDA) turėtų priimti 2023 m.
Skaityti daugiau:
Vitamino D nauda vėžio prevencijai priklauso nuo svorio
Paslėpta pingvinų kolonija, atsitiktinai atrasta iš kosminių vaizdų
Milžiniška saulės dėmė pasisuka į Žemę. Jis matomas plika akimi