Sirds un asinsvadu slimības ir galvenais nāves cēlonis visā pasaulē. Pasaules organizācija
Līdzīga situācija veidojas Krievijā.Pēc Rosstat datiem, 2021. gadā (dati par 2022. gadu vēl nav pieejami) valstī no asinsrites sistēmas slimībām miruši 933,8 tūkst. Tas ir 38% no kopējā mirušo skaita gadā – 2,44 miljoni cilvēku. Pirms koronavīrusa pandēmijas sākuma 2019. gadā šādu slimību īpatsvars bija vēl lielāks: 47% jeb 841,2 tūkstoši no 1798,3 tūkstošiem mirušo.
Šādā situācijā nav pārsteidzoši, ka medicīniskāorganizācijas un pētniecības iestādes visā pasaulē meklē jaunus veidus, kā novērst, novērst un ārstēt sirds un asinsvadu slimības. Ikviens zina, ka veselīgs dzīvesveids – sabalansēts uzturs, regulāras fiziskās aktivitātes un stresa mazināšana – samazina risku saslimt ar šādām slimībām. Bet Verve Therapeutics iesaka iet tālāk: viens šāviens, kas mainīs DNS, lai nodrošinātu mūža aizsardzību.
Kas ir CRISPR?
CRISPR-Cas9 ir viens no slavenākajiemmūsdienu ģenētiskās rediģēšanas metodes. Tas ļauj izslēgt un dzēst atsevišķus gēnus vai aizstāt to sadaļas. Teorētiski tas ir ideāls līdzeklis slimību ārstēšanai, pastāvīgi koriģējot kaitīgas sākotnējās mutācijas vai slimību izraisošo gēnu traucējumus ar augstu precizitāti un efektivitāti.
Metode, ko izmanto zinātnieki, navmākslīgs. CRISPR-Cas9 sistēma ir attīstījusies baktērijās un arhejās kā aizsardzības mehānisms pret fāgu un plazmīdu infekcijām — vīrusu vai plazmīdu infekciju. Mikroorganismu pētījumi ir parādījuši, ka to DNS satur atkārtotus reģionus, ko sauc par CRISPR. Tā pamatā ir zināmo vīrusu “pazīmju datu bāze”, ar kuriem šī baktērija vai tās “senči” ir saskārušies iepriekš.
Pirmās mijiedarbības laikā ar vīrusu, baktērijasuzglabā sava ģenētiskā materiāla fragmentus DNS. Lai aktivizētu imūnsistēmu, CRISPR darbojas ar īpašiem proteīniem, ko sauc par Cas. Pēc atkārtotas mijiedarbības ar vīrusu, kura genoms ir homologs (līdzīgs) tam, kas atrodas "datu bāzē", šūna aktivizē CRISPR reģiona transkripciju. Bioloģisko procesu virknes rezultātā veidojas virzošā RNS un proteīns endonukleāze, kas atrod svešus vīrusa ģenētiskā koda reģionus un iznīcina to.
Kā rediģēt gēnus ar CRISPR-Cas9?
CRISPR-Cas9 sistēma atgādina mazas šķēres.Tie sastāv no diviem elementiem: vadošās RNS, kas “pasaka” sekcijām, ar kuru nukleotīdu secību jāiznīcina, un Cas9 proteīna, kas “nogriež” divas DNS virknes pareizajā vietā. Mainot neliela virzošā RNS segmenta nukleotīdu secību, šādas šķēres var mērķēt uz gandrīz jebkuru vēlamo gēna reģionu. Kad tiek veikts griezums, tiek aktivizēti DNS dabiskie labošanas mehānismi un "savieno" molekulu, parasti novēršot kaitīgo mutāciju.
Šīs metodes trūkums ir tādsdaudzi divpavedienu DNS pārtraukumi izraisa jaunas mutācijas, kas izraisa terapijas blakusparādības. Piemēram, Izraēlas zinātnieki analizēja CRISPR/Cas9 izmantošanu viena veida vēža ārstēšanai un parādīja, ka papildus pozitīvajam rezultātam genoma pārkārtošanās apdraud DNS stabilitāti, kas vēlāk var izraisīt citus vēža veidus.
Pētnieki aktīvi strādā pie optimizācijasmetodi, lai saglabātu labvēlīgo ietekmi un neradītu kaitējumu pacientam. Piemēram, šim nolūkam jūs varat izmantot nevis Cas9, bet citu proteīnu, kas rūpīgi sagriež tikai vienu no diviem DNS pavedieniem.
Mākslinieciska ilustrācija tam, kā darbojas dažādas pieejas gēnu rediģēšanai. Attēls: Tianxiang Li et al., Signal Transduction and Targeted Therapy
Ja sākotnēji tika izmantots tikai CRISPRvienkārši samazināt DNS. Pētnieki tagad pārbauda iespēju izmantot modernizētas tehnoloģijas, lai aktivizētu vai deaktivizētu atsevišķus gēnus vai ievietotu genomā pilnīgi jaunus DNS fragmentus. Tajā pašā laikā jaunās rediģēšanas formas darbojas nedaudz savādāk.
Piemēram, pamata rediģēšanas tehnoloģija(bāzes rediģēšana) griešanas vietā izmanto viena nukleotīda (slāpekļa bāzes) aizstāšanu molekulā ar citu. Izmantojot šo pieeju, ir iespējams aizstāt citozīna-guanīna bāzes saišķi noteiktā DNS vietā ar timīna-adenīna pāri un otrādi.
Kā samazināt sirds un asinsvadu slimību risku?
Acīmredzamākais ģenētisko pielietojumsrediģēšana medicīnā ir tādu slimību ārstēšana, kuras izraisa gēnu mutācijas. Taču patiesībā iespējas ir daudz plašākas, norāda Verve Therapeutics. Piemēram, viņi ierosina izslēgt vienu no cilvēku gēniem, kas kodē proteīnu, kas ietekmē holesterīna līmeni asinīs.
Viens no izplatītākajiem attīstības iemesliemsirds un asinsvadu slimības - ateroskleroze. Traucējumi, kas saistīti ar olbaltumvielu-lipīdu metabolismu, izraisa holesterīna nogulsnēšanos traukos, kas traucē normālu asins plūsmu. Attīstoties aterosklerozei, tā var izraisīt trombozi, izraisot sirdslēkmes un insultus.
Ja trūkst holesterīna, šūnas ražoīpaši zema blīvuma lipoproteīnu receptori, kas uztver šo vielu no asinīm. Viens no gēniem, kas atbild par holesterīna līmeni, ir PCSK9. Tas regulē tāda paša nosaukuma proteīna ražošanu, kas iznīcina šādus receptorus. Pētījumi liecina, ka šī gēna dezaktivēšana izraisa holesterīna līmeņa pazemināšanos asinīs un sirds un asinsvadu slimību attīstības risku.
Viens šāviens samazina holesterīna līmeni
Verve Therapeutics izmanto vienu aizstājējubāzes adenīns (A) guanīnam (G) noteiktā PCSK9 gēna reģionā, lai traucētu tāda paša nosaukuma proteīna ražošanu. Zāles sastāv no ziņojuma RNS (mRNS) un virzošās RNS (gRNS), kas iepakotas lipīdu nanodaļiņā (ZBL). Zāles injicē caur vēnu asinīs. Nanodaļiņas absorbē aknu šūnas, uz mRNS-gRNS balstītais saišķis skenē DNS un aizvieto vienu no bāzēm.
Mākslinieciska Verve-101 tehnoloģijas ilustrācija darbībā. Attēls: Verve Therapeutics
Eksperimenti ar primātiem ir parādījuši, ka pērtiķi,kuri saņēma zāles, dažu dienu laikā pēc injekcijas holesterīna līmenis asinīs samazinājās par aptuveni 60-70%. Tajā pašā laikā sasniegtais rezultāts tika saglabāts vismaz astoņus mēnešus.
Verve-101 iedarbības ilgtermiņa ietekme uz primātiem: PCSK9 proteīna (pa kreisi) un holesterīna (pa labi) līmeņa pazemināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo (pirmsārstēšanas) līmeni asinīs. Attēls: Verve Therapeutics
I fāzes klīniskajiem pētījumiem uzņēmumā VerveTerapeitika izvēlējās cilvēkus, kuriem tika diagnosticēts ģenētisks traucējums, ko sauc par heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju. Šī ir ģenētiska mutācija, kas nomāc zema blīvuma lipoproteīnu receptoru ekspresiju, un tāpēc asinīs uzkrājas neparasti augsts holesterīna līmenis.
Uzņēmums savu izvēli skaidro ar nepieciešamībuesiet piesardzīgs, pārbaudot jaunu metodi: izmēģinājuma pirmajā fāzē iekļautajiem brīvprātīgajiem jau ir nosliece uz aterosklerozi un sirds slimībām, un tāpēc riskanta terapija ir pamatota. Ja izmēģinājumi būs veiksmīgi, uzņēmums plāno paplašināt gan atslēdzamo gēnu klāstu, gan iespējamo pacientu loku.
Nākotnē šī pieeja var novest pieuniversāla vakcinācija un ne tikai pret tendenci attīstīties aterosklerozei, bet arī, piemēram, pret diabētu. Vienlaikus uzņēmums atzīmē, ka tas prasīs vairākus gadus.
Ir vērts atzīmēt, ka līdz šim NrUz CRISPR balstītas ārstēšanas metodes nav apstiprinātas masu terapijai un tiek izmantotas tikai klīniskajos pētījumos. Paredzams, ka pirmo šādu lēmumu Amerikas regulators (FDA) pieņems 2023. gadā.
Lasīt vairāk:
D vitamīna ieguvumi vēža profilaksei atšķiras atkarībā no svara
Slēpta pingvīnu kolonija, kas nejauši atklāta no kosmosa attēliem
Milzu saules plankums griežas pret Zemi. Tas ir redzams ar neapbruņotu aci