Orgānu trūkuma problēma
Orgānu transplantācija ir bijis viens no fenomenālajiem medicīnas veiksmes stāstiem
Diemžēl transplantācijas kopiena to nedaraspēja apmierināt pieprasījumu pēc donoru orgāniem. Pēdējo desmit gadu laikā donoru orgānu pieejamība noteikti ir palielinājusies. Bet tas ir saistīts ar "dzīvo" donoru skaita palielināšanos (galvenokārt nieres un zināmā mērā arī aknas un plaušas) un arvien biežāk izmantojot mirušo donoru orgānus, kas pirms daudziem gadiem tika uzskatīti par neizmantojamiem.
Neraugoties uz plašo sabiedrības izglītību par orgānu ziedošanu, plaisa starp orgānu nepieciešamību un orgānu pieejamību turpina palielināties.
Gaidīšanas sarakstā ir 10 mirušiepacientu dienā, un pacientu gaidīšanas laiks visiem galvenajiem orgāniem turpina palielināties. Tas liek zinātniekiem meklēt jaunus donoru orgānu avotus. Piemēram, no dzīvniekiem. Vai tas ir veiksmīgs?
Dzīvnieku orgānu transplantācijas eksperimenti
Orgānu transplantācija no cilvēka uz cilvēkuir bijis tikai kopš 20. gadsimta 50. gadiem, un zinātnieki gandrīz tikpat ilgi ir strādājuši pie orgānu transplantācijas no dzīvniekiem uz cilvēkiem - ksenotransplantācijas. 60. gados Kīts Reemtsma eksperimentēja ar šimpanzes nieru transplantāciju cilvēkiem. Vairums eksperimentu neizdevās dažu nedēļu laikā, bet viena sieviete dzīvoja deviņus mēnešus. Lielākajai daļai citu ksenotransplantācijas mēģinājumu, īpaši sirdij un plaušām, ir bijuši līdzīgi panākumi. 1984. gadā vienā no slavenākajām starp sugu transplantācijām Leonards Beilijs pārstādīja paviāna sirdi zīdainim Baby Faye. Sirds neizdevās pēc 20 dienām, bet gadu vēlāk tā kļuva par vārtiem pirmajai bērnu sirds transplantācijai bērniem. 2015. gadā, izmantojot gēnu inženieriju, zinātnieki papildus cūkas sirdij 136 dienas saglabāja dzīvu un funkcionējošu paviānu nieri.
Līdz šim starpsugu transplantācijas nevarēja uzturēt bezgalīgi. Fakts ir tāds, ka cilvēka imūnsistēma ir veidota tā, lai noraidītu svešķermeņus, šajā gadījumā orgānus.
Problēmas rodas laboratorijas pārbaudēskad cilvēka asinis tiek sūknētas caur cūkas orgāniem. Saskaņā ar eksperimentiem ar cūku orgānu transplantāciju, ko veica Revivicor, kas, starp citu, radīja klonēto aitu Dolliju un tagad aktīvi strādā lēnām attīstošā ksenotransplantācijas jomā, imūnreakciju izraisa dabiskas antivielas, kas vērstas pret galaktozes epitopu vai daļu. no cūkas šūnām, kas nosaka, vai antivielām piestiprinās vai nē. Tāpēc uzņēmums strādā, lai mainītu šo epitopu, pievienojot cūkas genomam cilvēka trombomodulīnu, proteīnu, kas aptver šos epitopus. Tas liek tiem izskatīties līdzīgākiem cilvēkiem, un tāpēc ir mazāka iespēja, ka ķermenis tos atgrūž.
Izaicinājums ir mērķēt uz gēniemkurus cilvēka ķermenis noraida, un pēc tam atrodiet veidus, kā tos rediģēt. Paviāns, kurš izdzīvoja pēc sirds transplantācijas, lietoja smagu imūnsupresīvu zāļu kursu un nomira, kad tā tika pārtraukta. Bet zinātnieki nebeidz mēģināt.
Kāpēc cūkas?
Cūkas ir ģenētiski tālu no cilvēkiem, bet to orgāniir vienāda izmēra un viegli audzējami, tāpēc tie ir kļuvuši par ksenotransplantācijas vai citu cilvēku orgānu vai šūnu transplantācijas mērķi cilvēka ķermenī. Cūku vārsti jau ir veiksmīgi izmantoti sirds transplantācijās.
Cūku orgānu transplantācijas problēma
Cūku orgāni nav dabiski savietojami arcilvēku ķermeņi. Lai padarītu tos piemērotākus, zinātnieki, piemēram, Hārvardas ģenētikas pioniera Džordža Baznīcas, Ph.D., dibināts ķīniešu biotehnoloģiju uzņēmums, izmantojot CRISPR (regulāri klasterizēti īsus palindromiskus atkārtojumus), veicot 42 vienlaicīgas modifikācijas 13 cūku gēnos. Qihan Biotech ir eksperimentējis ar dažādiem genoma redaktoriem kopš tā dibināšanas 2017. gadā. Šī jaunākā versija, kuru viņa sauc par Pig 3.0, ir visplašāk rediģētā.
Izmaiņas ir paredzētas, lai novērstu imūno atgrūšanu, asins recēšanu, asiņošanu un infekcijas transplantāta saņēmējiem.
Lai cūkgaļas nieres, sirds vai plaušas varētulai glābtu cilvēka dzīvību, ir nepieciešams apmānīt cilvēka imūnsistēmu, lai tā neatzītu, ka tā pieder citai sugai. Šeit ienāk Crispr gēnu rediģēšanas tehnoloģija, kas ļauj pētniekiem vienlaikus veikt mērķtiecīgas izmaiņas pilnīgā gēnu komplektā vairākās vietās. CRISPR tehnoloģiju izmantoja eGenesis, lai no cūkas genoma izņemtu vīrusu grupu, ka pēc transplantācijas cilvēka ķermenī var nonākt dažas bailes. Tagad viņi arī strādā, lai noņemtu marķierus, kas šūnas identificē kā svešas, lai personas imūnsistēma tos neatstātu.
Uzņēmums 21. septembrī ziņoja par atklājumiem dabiskajā biomedicīnas inženierijā.
"Šī ir spēka izrādīšana," sacījaintervija Future Human Jay Fishman, MD, Masačūsetsas vispārējās slimnīcas transplantācijas programmas asociētais direktors, kurš nebija iesaistīts pētījumā. "Mums nav pietiekami daudz orgānu transplantācijai. Tagad mums ir instrumenti, kas ļauj mums manipulēt ar dzīvnieku orgāniem, lai mēģinātu panākt, lai šie orgāni darbotos.
Ņemot vērā orgānu lielumu un līdzīgas funkcijas kācūkas jau sen tiek uzskatītas par daudzsološu avotu cilvēka orgānu transplantācijai. Bet cūku orgānu ievadīšanai cilvēkam ir divi galvenie šķēršļi: ātra imūno atgrūšana un infekcijas iespējamība.
Cūku šūnu virsmā ir molekulassauc par antigēniem, kas, šķiet, ir sveši cilvēka imūnsistēmai. Rezultātā visi cūku orgāni, kas pārstādīti cilvēkam, izraisīs smagu imūnreakciju, izraisot ātru atgrūšanu. Cūku sirds vārstuļi parasti tiek pārstādīti cilvēkiem gadu desmitiem ilgi, bet cūku audi tiek “fiksēti” ar ķīmiskām vielām, lai šūnas vairs nebūtu dzīvas.
Pagājušajā gadā ārsti pārvarēja šo problēmuimunitāti, kad viņi pirmo reizi pārstādīja ģenētiski modificētu cūkas ādu apdeguma upurī. Cūkas tika īpaši audzētas, lai novērstu ādas atgrūšanu. Kaut arī cūku ādas potēšanai jābūt īslaicīgai un galu galā jāaizstāj ar ādu no paša cilvēka ķermeņa, tās tiek uzskatītas par galveno soli ceļā uz klīniskiem izmēģinājumiem ar cilvēkiem, kuri izmanto veselus cūku orgānus.
Vēl viens potenciāls šķērslisorgānu transplantācija no cūkām cilvēkiem ir fakts, ka cūku DNS satur iedzimtu vīrusu saimi, kas pazīstami kā cūku endogēnie retrovīrusi jeb PERV. Šos vīrusus transplantācijas laikā var pārnest uz cilvēkiem, taču to risks cilvēkiem joprojām nav skaidrs.
2017. gadā Baznīca un citi, tostarp Luhans Jangs,Baznīcas doktors ziņoja par pirmo cūkas prototipu ar CRISPR: cūku bez PERV. Otrajā versijā, Pig 2.0, bija izmaiņas imūnsistēmā. Cūka 3.0 (Cūka 3.0) apvieno visus šos labojumus.
"Viņi ir diezgan veseli," sacīja ģenerālisQihan Biotech direktors. "Līdz šim viņi izskatās normāli attiecībā uz fizioloģiju, auglību un auglību." Saskaņā ar asins analīzēm rediģēto cūku aknas, sirds un nieres darbojas normāli.
Hangdžou uzņēmums Ķīnā saražojis apmēram 2000 galvu no 3,0 cūkām. Dažiem ļāva pāroties, un pēcnācējiem pēcnācējiem ir arī tādas pašas ģenētiskās modifikācijas kā viņu vecākiem.
Tagad rodas jautājums, vai tiešām tā iršīs modifikācijas padara cūku orgānus piemērotākus cilvēka transplantācijai. "Ticības lēciens, kas mums jāizdara, ir tāds, ka viņi tagad radīs orgānus, kas darbojas cilvēkiem," saka Fišmans. - Bet mēs to vēl nezinām.
Kopumā, lai gan skaidrs priekšstats par to, vai tas ir iespējamszinātniekiem tā nav. Tomēr Revivicor apņemšanās cūku orgānos ir personiska, atzīmē Smitsona žurnāls. Pašreizējā mātes uzņēmuma Revivicor United Therapeutics dibinātājai Martinai Rotblatai ir meita ar plaušu arteriālo hipertensiju, kas bieži ir letāla plaušu slimība. Vienīgais veids, kā to izārstēt, ir transplantācija, tāpēc viņa tērēja laiku un naudu orgānu transplantācijai un audu inženierijai. Revivicor koncentrējas uz sirdi un aknām, nevis uz plaušām, jo plaušas vairāk ietekmē imūnsistēma. Viņi teica, ka vēlas veikt pirmo pilnīgo orgānu transplantāciju no cūkas uz cilvēku desmit gadu laikā.
Rotblata sapnis ir par Revivicor kļūtjaunu orgānu “montāžas līnija”, lai “tie vienmēr būtu pārpilnībā”, ir tikai sapnis. Lai gan ir panākts ievērojams progress orgānu integritātes saglabāšanā, tieša cūkas transplantācija cilvēkam vēl ir tālu.
"Imunoloģiskas un patofizioloģiskas problēmas,saistīta ar cūku ksenotransplantāciju … ir nozīmīgi un, iespējams, atspoguļo faktu, ka ir pagājuši 80 miljoni gadu, kopš cūkas un cilvēki evolūcijas mērogā atšķīrās,” rakstīja Deivids K.S. Kūpers, Pitsburgas Universitātes Medicīnas centra Thomas E. Starzl transplantācijas institūta ķirurgs, 2012. gada rakstā par ksenotransplantāciju. "Tātad, [vācu zinātnieka] Klausa Hammera vārdiem runājot, mēs cenšamies "pārspēt evolūciju"."
Papildus uzskaitītajām imunitātes problēmāmcilvēku un starpsugu infekcijām, zinātniekiem arī jāšķērso sarežģīta morāles robeža. Beilija sirds transplantācija joprojām ir pretrunīga, un pastāv bažas gan par informētu piekrišanu no pacienta puses, gan par dzīvnieku labturību. Dzīvnieku tiesību grupas, kā jau varētu gaidīt, iebilst pret dzīvnieku audzēšanu, lai iegūtu to orgānus. Saskaņā ar MIT Technology Review: “Pēdējo reizi, kad ārsts pārstādīja cūkas sirdi cilvēkam Indijā, viņš tika arestēts. par slepkavību 1996.
Dzīvnieku orgānu pārbaude
Pirms rediģētie cūku orgāni vartiks izmantoti cilvēkiem, tie vispirms jāpārbauda ar pērtiķiem, tuviem cilvēku radiniekiem. Pēc Janga teiktā, Qihan Biotech ir veicis "desmitiem" orgānu transplantācijas no cūkas līdz pērtiķiem. Uzņēmums pievērš īpašu uzmanību nierēm, jo nepieciešamība pēc tām ir ļoti liela, taču veic arī vairākas orgānu transplantācijas, lai izpētītu, kā pērtiķos dzīvo citi cūku orgāni. Nesenās izmaiņas ir izraisījušas mazāk izteiktas imūnās atbildes reakcijas pērtiķiem nekā iepriekšējos cūku prototipos, sacīja Jangs. Viņa atteicās pateikt, cik ilgi transplantētie pērtiķi izdzīvoja.
2016. gadā ASV Nacionālo veselības institūtu pētnieki paziņoja, ka viņiem vairāk nekā divus gadus izdevās cāļa sirdi paviānā uzturēt dzīvu, pārspējot visus iepriekšējos rekordus.
Īans un Baznīca ir arī eGenesis līdzdibinātāji.partneruzņēmums Qihan Biotech Bostonā, kas saražojis vairāk nekā 100 rediģētas cūkas, liecina MIT Technology Review. Bet pētījumi ar pērtiķiem ASV ir dārgi un pretrunīgi, un Ķīnas noteikumi vairāk veicina pētījumus ar primātiem, kas nav cilvēki.
Fishman saka, ka tas, ka cūkas šķietVeselas un auglīgas un normāla izmēra metieni ir laba zīme, ka ģenētiskā manipulācija nav nodarījusi kaitējumu cūkām. Bet CRISPR nav ideāls: viena no tā labi zināmajām blakusparādībām ir tā, ka tā var veikt tā sauktās "nemērķa" izmaiņas — neparedzētas izmaiņas citur genomā. Dažas no šīm nelielajām DNS izmaiņām, iespējams, ir nekaitīgas, bet citām var būt sekas veselībai.
Riski un sekas
Kad Janga un viņas komanda izmantoja sekvencēšanugenomu, kas rediģētām cūkām meklēja neiedarbotus efektus, viņi atrada vairākus nejaušus ievietojumus un dzēšanu. Šīs neparedzētās izmaiņas ir notikušas to “nekodējošajos” gēnos, kuri nesatur norādījumus, kā padarīt organismam nepieciešamos proteīnus. Kādreiz zinātnieki šo genoma daļu uzskatīja par “nevēlamu DNS”, bet tagad viņi saprot, ka šīm jomām var būt svarīgas funkcijas.
Muhameds Mohiuddins, MD, direktorssirds ksenotransplantācijas programma Merilendas Universitātes Medicīnas skolā, kas nebija iesaistīta darbā, brīdina, ka plašas gēnu modifikācijas var izraisīt patoloģijas dzīvnieku orgānos.
Viņš arī saka, ka dažādiem orgāniem varnepieciešamas dažādas ģenētiskās modifikācijas. "Mums ir jāuzmanās, lai nemainītu vairāk gēnu, nekā tas ir absolūti nepieciešams, lai izvairītos no nezināmiem riskiem."
Lasīt arī
Ikgadējā misija Arktikā ir beigusies, un dati rada vilšanos. Kas gaida cilvēci?
Zinātnieki ir noskaidrojuši, kāpēc bērni ir visbīstamākie COVID-19 nesēji
ASV atrasta un iznīcināta Āzijas slepkavu ligzdu ligzda