Hart- en vaatziekten zijn wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak. Wereldorganisatie
Een soortgelijke situatie ontwikkelt zich in Rusland.Volgens Rosstat stierven in 2021 (gegevens voor 2022 zijn nog niet beschikbaar) 933,8 duizend mensen aan ziekten van de bloedsomloop in het land. Dit is 38% van het totale aantal sterfgevallen voor het jaar - 2,44 miljoen mensen. Vóór het begin van de coronaviruspandemie in 2019 was het aandeel van dergelijke ziekten zelfs nog hoger: 47% of 841,2 duizend van de 1.798,3 duizend sterfgevallen.
In een dergelijke situatie is het niet verwonderlijk dat medischorganisaties en onderzoeksinstellingen over de hele wereld zoeken naar nieuwe manieren om hart- en vaatziekten te voorkomen, te voorkomen en te behandelen. Iedereen weet dat een gezonde levensstijl - een uitgebalanceerd dieet, regelmatige lichaamsbeweging en stressvermindering - het risico op het ontwikkelen van dergelijke ziekten vermindert. Maar Verve Therapeutics stelt voor om verder te gaan: één injectie die het DNA zal veranderen om levenslange bescherming te bieden.
Wat is CRISPR?
CRISPR-Cas9 is een van de bekendstehedendaagse methoden van genetische bewerking. Hiermee kunt u individuele genen uitschakelen en verwijderen of hun secties vervangen. Theoretisch is het een ideaal hulpmiddel om ziekten te behandelen door permanent schadelijke basislijnmutaties of verstoring van ziekteverwekkende genen met hoge precisie en efficiëntie te corrigeren.
De methode die wetenschappers gebruiken is dat nietkunstmatig. Het CRISPR-Cas9-systeem is in bacteriën en archaea geëvolueerd als een verdedigingsmechanisme tegen faag- en plasmide-infecties – infecties door virussen of plasmiden. Studies van micro-organismen hebben aangetoond dat hun DNA herhalende gebieden bevat die CRISPR worden genoemd. In de kern is dit een “database met tekenen” van bekende virussen die deze bacterie of zijn “voorouders” eerder zijn tegengekomen.
Tijdens de eerste interactie met het virus, de bacteriënfragmenten van zijn erfelijk materiaal opslaan in DNA. Om het immuunsysteem te activeren, werkt CRISPR met speciale eiwitten genaamd Cas. Bij herhaalde interactie met een virus waarvan het genoom homoloog (vergelijkbaar) is met dat in de "database", activeert de cel de transcriptie van het CRISPR-gebied. Als resultaat van een reeks biologische processen worden een gids-RNA en een eiwit, endonuclease, gevormd, die vreemde gebieden van de virale genetische code vinden en deze vernietigen.
Hoe genen bewerken met CRISPR-Cas9?
Het CRISPR-Cas9-systeem lijkt op een kleine schaar.Ze bestaan uit twee elementen: een gids-RNA, dat de secties "vertelt" met welke nucleotidesequentie ze moeten vernietigen, en het Cas9-eiwit, dat twee DNA-strengen op de juiste plaats "knipt". Door de nucleotidesequentie van een klein segment van het gids-RNA te veranderen, kan een dergelijke schaar zich richten op bijna elk gewenst gebied van een gen. Zodra de snede is gemaakt, worden de natuurlijke herstelmechanismen van het DNA geactiveerd en wordt het molecuul "gesplitst", waarbij de schadelijke mutatie meestal wordt geëlimineerd.
Het nadeel van deze methode is datTalrijke dubbelstrengige DNA-breuken leiden tot nieuwe mutaties die bijwerkingen van de therapie veroorzaken. Israëlische wetenschappers analyseerden bijvoorbeeld het gebruik van CRISPR/Cas9 om één type kanker te behandelen en toonden aan dat genoomherschikking niet alleen een positief resultaat oplevert, maar ook de stabiliteit van het DNA in gevaar brengt, wat vervolgens tot andere vormen van kanker kan leiden.
Onderzoekers zijn actief bezig met optimalisatiemethode om gunstige effecten te behouden en de patiënt geen schade te berokkenen. Hiervoor kun je bijvoorbeeld niet Cas9 gebruiken, maar een ander eiwit dat slechts één van de twee DNA-strengen zorgvuldig doorknipt.
Artistieke illustratie van hoe verschillende benaderingen van genbewerking werken. Afbeelding: Tianxiang Li et al., Signaaltransductie en gerichte therapie
Als CRISPR oorspronkelijk alleen werd gebruiktom eenvoudigweg stukjes DNA te maken. Onderzoekers testen nu de mogelijkheid om gemoderniseerde technologie te gebruiken om individuele genen te activeren en te deactiveren, of om geheel nieuwe DNA-fragmenten in het genoom in te voegen. Tegelijkertijd werken de nieuwe vormen van montage enigszins anders.
Bijvoorbeeld basisbewerkingstechnologie(base-editing) in plaats van knippen gebruikt de vervanging van één nucleotide (stikstofbase) in het molecuul door een ander. Met deze benadering is het mogelijk om de cytosine-guanine-basebundel op een bepaalde DNA-plaats te vervangen door een thymine-adenine-paar en vice versa.
Hoe het risico op hart- en vaatziekten verkleinen?
De meest voor de hand liggende toepassing van geneticabewerken in de geneeskunde is de behandeling van ziekten die worden veroorzaakt door mutaties in genen. Maar in feite zijn de mogelijkheden veel breder, volgens Verve Therapeutics. Ze stellen bijvoorbeeld voor om een van de genen bij mensen uit te schakelen die coderen voor een eiwit dat het cholesterolgehalte in het bloed beïnvloedt.
Een van de meest voorkomende redenen voor de ontwikkelinghart- en vaatziekten - atherosclerose. Aandoeningen die verband houden met het eiwit-lipidemetabolisme leiden tot de afzetting van cholesterol in de bloedvaten, wat de normale bloedstroom verstoort. Naarmate de atherosclerotische plaque zich ontwikkelt, kan deze trombose veroorzaken, wat kan leiden tot hartaanvallen en beroertes.
Wanneer er een tekort aan cholesterol is, produceren cellenspeciale low-density lipoproteïne-receptoren die deze stof uit het bloed opvangen. Een van de genen die verantwoordelijk zijn voor het cholesterolgehalte is PCSK9. Het reguleert de productie van een eiwit met dezelfde naam dat dergelijke receptoren vernietigt. Studies hebben aangetoond dat deactivering van dit gen leidt tot een verlaging van het cholesterolgehalte in het bloed en het risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten.
Eén schot verlaagt het cholesterol
Verve Therapeutics gebruikt een vervanging voor éénbase adenine (A) voor guanine (G) in een bepaald gebied van het PCSK9-gen om de productie van het gelijknamige eiwit te verstoren. Het medicijn bestaat uit boodschapper-RNA (mRNA) en gids-RNA (gRNA), verpakt in een lipidenanodeeltje (LDL). Het geneesmiddel wordt via een ader in het bloed geïnjecteerd. De nanodeeltjes worden geabsorbeerd door de levercellen, de op mRNA-gRNA gebaseerde bundel scant het DNA en vervangt een van de basen.
Artistieke illustratie van de Verve-101-technologie in actie. Afbeelding: Verve Therapeutics
Experimenten met primaten hebben aangetoond dat apen,die het geneesmiddel kregen, binnen een paar dagen na de injectie, daalde het cholesterolgehalte in het bloed met ongeveer 60-70%. Tegelijkertijd werd het behaalde resultaat minimaal acht maanden vastgehouden.
Langetermijneffecten van blootstelling aan Verve-101 bij primaten: verlaging van de uitgangswaarden (vóór de behandeling) van PCSK9-eiwit (links) en cholesterol (rechts) in het bloed. Afbeelding: Verve Therapeutics
Voor fase I klinische proeven bij VerveTherapeutics koos mensen bij wie de diagnose heterozygote familiaire hypercholesterolemie was gesteld. Dit is een genetische mutatie die de expressie van low-density lipoproteïne-receptoren onderdrukt, waardoor abnormaal hoge niveaus van cholesterol zich ophopen in het bloed.
Het bedrijf motiveert zijn keuze noodgedwongenwees voorzichtig bij het testen van een nieuwe methode: de vrijwilligers die in de eerste fase van het onderzoek zijn opgenomen, hebben al een neiging tot atherosclerose en hartaandoeningen, en daarom is een risicovolle therapie gerechtvaardigd. Als de proeven succesvol zijn, is het bedrijf van plan om zowel het bereik van genen die kunnen worden uitgeschakeld als het bereik van mogelijke patiënten uit te breiden.
In de toekomst kan deze aanpak leiden totuniversele vaccinatie en niet alleen tegen de neiging tot het ontwikkelen van atherosclerose, maar bijvoorbeeld ook tegen diabetes. Tegelijkertijd merkt het bedrijf op dat dit enkele jaren zal duren.
Opgemerkt moet worden dat, tot op heden, neede op CRISPR gebaseerde behandelmethode is niet goedgekeurd voor massatherapie en wordt alleen gebruikt in klinische onderzoeken. De eerste dergelijke beslissing zal naar verwachting in 2023 door de Amerikaanse toezichthouder (FDA) worden genomen.
Lees verder:
Voordelen van vitamine D voor kankerpreventie variëren per gewicht
Verborgen kolonie pinguïns per ongeluk ontdekt op ruimtebeelden
Een gigantische zonnevlek draait zich naar de aarde. Het is met het blote oog te zien