Orgaangebrek probleem
Orgaantransplantatie is een van de fenomenale succesverhalen van de geneeskunde
Helaas doet de transplantatiegemeenschap dat nietkon voldoen aan de vraag naar donororganen. De beschikbaarheid van donororganen is het afgelopen decennium zeker toegenomen. Maar dit is te wijten aan een toename van het aantal "levende" donoren (voornamelijk nieren, en tot op zekere hoogte - lever en longen) en het steeds frequenter gebruik van donororganen van de dood, die vele jaren geleden als onbruikbaar werden beschouwd.
De kloof tussen de behoefte aan organen en de beschikbaarheid van organen blijft groter worden ondanks uitgebreide openbare voorlichting over orgaandonatie.
Het aantal sterfgevallen op de wachtlijst bedraagt 10patiënten per dag, en de wachttijden voor alle belangrijke organen blijven toenemen. Dit brengt wetenschappers ertoe op zoek te gaan naar nieuwe bronnen van donororganen. Bijvoorbeeld van dieren. Is het succesvol?
Dierlijke orgaantransplantatie-experimenten
Orgaantransplantatie van persoon tot persoonbestaat pas sinds de jaren vijftig en wetenschappers hebben bijna net zo lang gewerkt aan orgaantransplantaties van dieren op mensen - xenotransplantatie. In de jaren 60 experimenteerde Keith Reemtsma met het transplanteren van nieren van chimpansees naar mensen. De meeste experimenten mislukten binnen een paar weken, maar een vrouw leefde negen maanden. De meeste andere pogingen tot xenotransplantatie, vooral het hart en de longen, hebben vergelijkbaar succes gehad. In 1984 transplanteerde Leonard Bailey bij een van de bekendste intersoorttransplantaties het hart van een baviaan in een baby, Baby Fay. Het hart faalde na 20 dagen, maar een jaar later werd het de toegangspoort tot de eerste mens-op-mens pediatrische harttransplantatie. In 2015 hebben wetenschappers met behulp van genetische manipulatie, naast het hart van het varken, 136 dagen lang een levende en functionerende baviaanier bewaard.
Tot nu toe konden transplantaties tussen soorten niet voor onbepaalde tijd worden volgehouden. Het is een feit dat het menselijke immuunsysteem zo is gebouwd dat het vreemde lichamen, in dit geval organen, afstoot.
Er doen zich problemen voor bij laboratoriumtestswanneer menselijk bloed door de organen van een varken wordt gepompt. Volgens experimenten met varkensorgaantransplantatie door Revivicor, die overigens het gekloonde schaap Dolly heeft voortgebracht en nu actief bezig is op het zich langzaam ontwikkelende veld van xenotransplantatie, wordt de immuunrespons teweeggebracht door natuurlijke antilichamen die gericht zijn tegen het epitoop van galactose, oftewel het deel van de varkenscellen die bepalen of antilichamen zich hechten of niet. Het bedrijf werkt er dus aan om dit epitoop te veranderen door menselijke trombomoduline, een eiwit dat deze epitopen bedekt, aan het varkensgenoom toe te voegen. Hierdoor lijken ze menselijker en is de kans kleiner dat het lichaam ze afstoot.
De uitdaging is om genen te targetendie door het menselijk lichaam worden afgewezen, en vervolgens manieren vinden om ze te bewerken. De baviaan die de harttransplantatie overleefde, kreeg een zware kuur met immunosuppressiva en stierf toen daarmee werd gestopt. Maar wetenschappers stoppen niet met proberen.
Waarom varkens?
Varkens zijn genetisch ver verwijderd van de mens, maar van hun organenzijn even groot en gemakkelijk te kweken, daarom zijn ze een doelwit geworden voor xenotransplantatie of transplantatie van niet-menselijke organen of cellen in het menselijk lichaam. Varkenskleppen zijn al met succes gebruikt bij harttransplantaties.
Varkensorgaantransplantatieprobleem
Varkensorgels zijn van nature niet compatibel metmenselijke lichamen. Om ze geschikter te maken, gebruikten wetenschappers, bijvoorbeeld een Chinese biotech-startup opgericht door Harvard genetica-pionier George Church, Ph.D., CRISPR (geclusterde korte palindrome herhalingen met regelmatige tussenruimten) om 42 gelijktijdige wijzigingen aan te brengen in 13 varkensgenen. Qihan Biotech experimenteert sinds de oprichting in 2017 met verschillende genoomeditors. Deze nieuwste versie, die ze Pig 3.0 noemt, is de meest bewerkte versie.
De veranderingen zijn bedoeld om immuunafstoting, bloedstolling, bloeding en infectie bij ontvangers van transplantaten te voorkomen.
Zodat een varkensnier, hart of long dat kanOm iemands leven te redden, is het nodig om het immuunsysteem van de persoon te misleiden, zodat het niet herkent dat het tot een andere soort behoort. Dit is waar de genbewerkingstechnologie van Crispr om de hoek komt kijken, waardoor onderzoekers gerichte wijzigingen kunnen aanbrengen in een complete set genen op meerdere locaties tegelijk. CRISPR-technologie werd door eGenesis gebruikt om een groep virussen uit het genoom van het varken te verwijderen waarvan sommigen bang zijn dat ze na transplantatie het menselijk lichaam binnendringen. Ze werken nu ook aan het verwijderen van markers die cellen als lichaamsvreemd identificeren, zodat het immuunsysteem van de persoon ze niet afstoot.
Het bedrijf rapporteerde zijn bevindingen op 21 september in Natural Biomedical Engineering.
“Dit is een machtsvertoon”, aldus de woordvoerderinterview Future Human Jay Fishman, MD, adjunct-directeur van het transplantatieprogramma van het Massachusetts General Hospital, die niet betrokken was bij het onderzoek. “We hebben niet genoeg organen voor transplantatie. We hebben nu de middelen om dierlijke organen te manipuleren en te proberen die organen te laten werken.”
Gezien de grootte van organen en functies vergelijkbaarmenselijke, varkens worden lange tijd gezien als een veelbelovende bron voor menselijke orgaantransplantaties. Maar er zijn twee belangrijke obstakels voor het introduceren van varkensorganen bij mensen: snelle immuunafstoting en de mogelijkheid van infectie.
Er zijn moleculen op het oppervlak van varkenscellenantigenen genaamd, die vreemd lijken te zijn voor het menselijke immuunsysteem. Als gevolg hiervan zal elk varkensorgaan dat in een mens wordt getransplanteerd een ernstige immuunrespons opwekken, wat leidt tot snelle afstoting. Varkenshartkleppen worden meestal al decennia lang bij mensen getransplanteerd, maar varkensweefsel wordt met chemicaliën 'gefixeerd' zodat de cellen niet meer leven.
Vorig jaar hebben artsen dit probleem overwonnenimmuniteit toen ze voor het eerst genetisch gemodificeerde varkenshuid in een slachtoffer van brandwonden transplanteerden. De varkens zijn speciaal gefokt om huidafstoting te voorkomen. Hoewel transplantaties van varkenshuid tijdelijk moeten zijn en uiteindelijk moeten worden vervangen door huid van het eigen lichaam, worden ze gezien als een belangrijke stap in de richting van klinische proeven bij mensen waarbij hele varkensorganen worden gebruikt.
Een ander potentieel obstakel voororgaantransplantatie van varkens naar mensen is het feit dat varkens in hun DNA een familie van aangeboren virussen bevatten die bekend staan als endogene retrovirussen van varkens, of PERV's. Deze virussen kunnen tijdens transplantatie op mensen worden overgedragen, maar hun risico voor mensen is nog onduidelijk.
In 2017 hebben Church en anderen, waaronder Luhan Young,Church's Ph.D. rapporteerde het eerste prototype varken met CRISPR: een varken zonder PERV. De tweede versie, Pig 2.0, had veranderingen in het immuunsysteem. Pig 3.0 (Pig 3.0) combineert al deze bewerkingen.
'Ze zijn behoorlijk gezond', zei de generaalDirecteur van Qihan Biotech. "Tot nu toe zien ze er normaal uit wat betreft hun fysiologie, vruchtbaarheid en vruchtbaarheid." Volgens bloedonderzoek functioneren de lever, het hart en de nieren van de bewerkte varkens normaal.
Het in Hangzhou gevestigde bedrijf heeft in China ongeveer 2.000 stuks van 3.0 varkens geproduceerd. Sommigen mochten paren, en de resulterende nakomelingen dragen ook dezelfde genetische modificaties als hun ouders.
Nu is de vraag, is het echtdeze aanpassingen maken varkensorganen geschikter voor transplantatie bij mensen. "De sprong in het diepe die we moeten maken, is dat ze nu organen gaan produceren die bij mensen functioneren", zegt Fishman. 'Maar dat weten we nog niet.'
In het algemeen daarbij een duidelijk beeld of het mogelijk iswetenschappers hebben het niet. De toewijding van Revivicor aan varkensorgels is echter persoonlijk, merkt Smithsonian Magazine op. Martina Rothblatt, oprichter van het huidige moederbedrijf Revivicor United Therapeutics, heeft een dochter met pulmonale arteriële hypertensie, een vaak fatale longziekte. De enige manier om dit te genezen is met een transplantatie, dus besteedde ze tijd en geld aan orgaantransplantaties en tissue engineering. Revivicor concentreert zich op het hart en de lever in plaats van op de longen, omdat de longen meer worden beïnvloed door het immuunsysteem. Ze zeiden dat ze de eerste complete orgaantransplantatie van varken op mens in tien jaar wilden doen.
Het is de droom van Rothblatt dat Revivicor wordteen ‘lopende band’ voor nieuwe orgels, zodat ‘ze altijd in overvloed zullen zijn’, is slechts een droom. Hoewel er aanzienlijke vooruitgang is geboekt in de manier waarop organen hun integriteit behouden, is directe transplantatie van varken naar mens nog ver weg.
"Immunologische en pathofysiologische problemen,geassocieerd met xenotransplantatie van varkens … zijn significant en weerspiegelen waarschijnlijk het feit dat er 80 miljoen jaar zijn verstreken sinds varkens en mensen op evolutionaire schaal uiteen gingen”, schreef David K.S. Cooper, een chirurg aan het Thomas E. Starzl Transplant Institute van het University of Pittsburgh Medical Center, in een artikel uit 2012 over xenotransplantatie. "Dus, in de woorden van [Duitse wetenschapper] Klaus Hammer, proberen we 'de evolutie te slim af te zijn.'"
Naast de genoemde immuniteitsproblemenmenselijke en intersoortelijke infecties moeten wetenschappers ook een moeilijke morele grens overschrijden. De harttransplantatie van Bailey is nog steeds controversieel en er zijn zorgen over zowel de geïnformeerde toestemming van de patiënt als het welzijn van de dieren. Dierenrechtengroeperingen zijn, zoals je zou verwachten, tegen het houden van dieren met het doel hun organen te oogsten. Volgens MIT Technology Review: “De laatste keer dat een arts een varkenshart in een mens transplanteerde, was in India, hij werd gearresteerd wegens moord in 1996.”
Orgaantesten bij dieren
Voordat de bewerkte varkensorgels kunnenzullen worden gebruikt op mensen, ze moeten eerst worden getest op apen, naaste menselijke familieleden. Volgens Yang heeft Qihan Biotech "tientallen" orgaantransplantaties uitgevoerd van varken tot aap. Het bedrijf besteedt speciale aandacht aan de nieren, omdat de behoefte eraan erg hoog is, maar voert ook meerdere orgaantransplantaties uit om te bestuderen hoe andere organen van het varken bij apen leven. Young zei dat de recente veranderingen hebben geresulteerd in minder ernstige immuunresponsen bij apen in vergelijking met eerdere prototypes van varkens. Ze weigerde te zeggen hoe lang de getransplanteerde apen het overleefden.
In 2016 maakten onderzoekers van de Amerikaanse National Institutes of Health bekend dat ze erin geslaagd waren om het hart van een varken in een baviaan gedurende meer dan twee jaar in leven te houden, waarbij alle eerdere records werden verbroken.
Ian en Church zijn ook medeoprichters van eGenesis.partnerbedrijf Qihan Biotech in Boston, dat volgens MIT Technology Review meer dan 100 bewerkte varkens heeft geproduceerd. Maar onderzoek bij apen is duur en controversieel in de Verenigde Staten, en Chinese regelgeving is gunstiger voor onderzoek bij niet-menselijke primaten.
Fishman zegt dat het feit dat varkens lijkengezond en vruchtbaar zijn en tomen van normale grootte hebben, is een goed teken dat de genetische manipulatie de varkens geen schade heeft berokkend. Maar CRISPR is niet perfect: een van de bekende bijwerkingen is dat het zogenaamde “off-target” veranderingen kan aanbrengen. onbedoelde veranderingen elders in het genoom. Sommige van deze kleine DNA-veranderingen zijn waarschijnlijk onschadelijk, maar andere kunnen gevolgen voor de gezondheid hebben.
Risico's en gevolgen
Toen Yang en haar team sequencing gebruiktengenoom op zoek naar off-target effecten bij bewerkte varkens, vonden ze verschillende onbedoelde inserties en deleties. Deze onbedoelde veranderingen hebben plaatsgevonden in de "niet-coderende" genen van degenen die geen instructies bevatten voor het maken van de eiwitten die het lichaam nodig heeft. Wetenschappers dachten ooit aan dit deel van het genoom als 'junk-DNA', maar nu begrijpen ze dat deze gebieden belangrijke functies kunnen hebben.
Muhammad Mohiuddin, MD, directeureen cardiaal xenotransplantatieprogramma aan de University of Maryland School of Medicine, dat niet bij het werk betrokken was, waarschuwt dat uitgebreide genmodificaties kunnen leiden tot afwijkingen in dierlijke organen.
Hij zegt ook dat dat voor verschillende orgels kanverschillende genetische modificaties zijn vereist. "We moeten oppassen dat we niet meer genen veranderen dan absoluut noodzakelijk is om onbekende risico's te vermijden."
Lees ook
De jaarlijkse missie in het noordpoolgebied is afgelopen en de gegevens zijn teleurstellend. Wat staat de mensheid te wachten?
Wetenschappers hebben ontdekt waarom kinderen de gevaarlijkste dragers van COVID-19 zijn
Nest van Aziatische moordende horzels gevonden en vernietigd in de VS.