Hjerte- og karsykdommer er den ledende dødsårsaken på verdensbasis. Verdensorganisasjonen
En lignende situasjon utvikler seg i Russland.I følge Rosstat, i 2021 (data for 2022 er ennå ikke tilgjengelig), døde 933,8 tusen mennesker av sykdommer i sirkulasjonssystemet i landet. Dette er 38 % av det totale antallet dødsfall for året – 2,44 millioner mennesker. Før koronaviruspandemien startet i 2019, var andelen av slike sykdommer enda høyere: 47 % eller 841,2 tusen av 1 798,3 tusen dødsfall.
I en slik situasjon er det ikke overraskende at medisinskorganisasjoner og forskningsinstitusjoner rundt om i verden leter etter nye måter å forebygge, forebygge og behandle hjerte- og karsykdommer. Alle vet at en sunn livsstil – et balansert kosthold, regelmessig mosjon og stressreduksjon – reduserer risikoen for å utvikle slike sykdommer. Men Verve Therapeutics foreslår å gå videre: ett skudd som vil endre DNA for å gi livslang beskyttelse.
Hva er CRISPR?
CRISPR-Cas9 er en av de mest kjentedagens metoder for genetisk redigering. Den lar deg slå av og slette individuelle gener eller erstatte seksjonene deres. Teoretisk sett er det et ideelt verktøy for å behandle sykdommer ved å permanent korrigere skadelige grunnlinjemutasjoner eller forstyrrelse av sykdomsfremkallende gener med høy presisjon og effektivitet.
Metoden forskerne bruker er det ikkekunstig. CRISPR-Cas9-systemet har utviklet seg i bakterier og archaea som en forsvarsmekanisme mot fag- og plasmidinfeksjoner – infeksjon med virus eller plasmider. Studier av mikroorganismer har vist at deres DNA inneholder repeterende områder kalt CRISPR. I kjernen er dette en "database med tegn" på kjente virus som denne bakterien eller dens "forfedre" tidligere har møtt.
Under den første interaksjonen med viruset, bakterienelagre fragmenter av dets genetiske materiale i DNA. For å aktivere immunsystemet jobber CRISPR med spesielle proteiner kalt Cas. Ved gjentatt interaksjon med et virus hvis genom er homologt (likt) det som finnes i "databasen", aktiverer cellen transkripsjonen av CRISPR-regionen. Som et resultat av en rekke biologiske prosesser dannes et guide-RNA og et protein, endonuklease, som finner fremmede områder av den virale genetiske koden og ødelegger den.
Hvordan redigere gener med CRISPR-Cas9?
CRISPR-Cas9-systemet ligner bittesmå sakser.De består av to elementer: et guide-RNA, som "forteller" seksjonene med hvilken nukleotidsekvens som skal ødelegges, og Cas9-proteinet, som "kutter" to DNA-tråder på rett sted. Ved å endre nukleotidsekvensen til et lite segment av guide-RNA, kan slike sakser målrette mot nesten hvilken som helst ønsket region av et gen. Når kuttet er laget, aktiveres DNAs naturlige reparasjonsmekanismer og "spleiser" molekylet, og eliminerer vanligvis den skadelige mutasjonen.
Ulempen med denne metoden er atmange dobbelttrådete DNA-brudd fører til nye mutasjoner som forårsaker bivirkninger fra terapi. For eksempel analyserte israelske forskere bruken av CRISPR/Cas9 for å behandle én type kreft og viste at i tillegg til et positivt resultat, kompromitterer omorganisering av genomet stabiliteten til DNA, som senere kan føre til andre kreftformer.
Forskere jobber aktivt med optimaliseringmetode for å opprettholde gunstige effekter og ikke forårsake skade på pasienten. For dette kan du for eksempel ikke bruke Cas9, men et annet protein som forsiktig kutter bare en av de to DNA-trådene.
Kunstnerisk illustrasjon av hvordan ulike tilnærminger til genredigering fungerer. Bilde: Tianxiang Li et al., Signal Transduction and Targeted Therapy
Hvis CRISPR opprinnelig bare ble bruktå rett og slett lage kutt i DNA. Forskere tester nå muligheten for å bruke modernisert teknologi for å aktivere eller deaktivere individuelle gener, eller sette inn helt nye DNA-fragmenter i genomet. Samtidig fungerer de nye formene for redigering noe annerledes.
For eksempel grunnleggende redigeringsteknologi(base-redigering) i stedet for å kutte bruker erstatning av ett nukleotid (nitrogenholdig base) i molekylet med et annet. Ved å bruke denne tilnærmingen er det mulig å erstatte cytosin-guanin-basebunten på et gitt DNA-sted med et tymin-adenin-par og omvendt.
Hvordan redusere risikoen for hjerte- og karsykdommer?
Den mest åpenbare anvendelsen av genetiskredigering i medisin er behandling av sykdommer som er forårsaket av mutasjoner i gener. Men faktisk er mulighetene mye bredere, ifølge Verve Therapeutics. For eksempel foreslår de å slå av et av genene hos mennesker som koder for et protein som påvirker kolesterolnivået i blodet.
En av de vanlige årsakene til utviklingenhjerte- og karsykdommer - aterosklerose. Forstyrrelser assosiert med protein-lipidmetabolisme fører til avsetning av kolesterol inne i karene, noe som forstyrrer normal blodstrøm. Etter hvert som det utvikler seg, kan en aterosklerotisk plakk forårsake trombose, som fører til hjerteinfarkt og slag.
Når det er mangel på kolesterol, produserer cellenespesielle lipoproteinreseptorer med lav tetthet som fanger dette stoffet fra blodet. Et av genene som er ansvarlige for kolesterolnivået er PCSK9. Det regulerer produksjonen av et protein med samme navn som ødelegger slike reseptorer. Studier har vist at deaktivering av dette genet fører til en reduksjon i kolesterolnivået i blodet og risikoen for å utvikle hjerte- og karsykdommer.
Ett skudd senker kolesterolet
Verve Therapeutics bruker en erstatning for enbase adenin (A) for guanin (G) i en bestemt region av PCSK9-genet for å forstyrre produksjonen av proteinet med samme navn. Legemidlet består av messenger RNA (mRNA) og guide RNA (gRNA) pakket i en lipid nanopartikkel (LDL). Medisinen injiseres gjennom en vene i blodet. Nanopartikler absorberes av levercellene, den mRNA-gRNA-baserte bunten skanner DNA og erstatter en av basene.
Kunstnerisk illustrasjon av Verve-101-teknologien i aksjon. Bilde: Verve Therapeutics
Eksperimenter på primater har vist at aper,som fikk medisinen, i løpet av få dager etter injeksjonen, sank nivået av kolesterol i blodet med ca. 60-70%. Samtidig ble det oppnådde resultatet opprettholdt i minst åtte måneder.
Langtidseffekter av Verve-101 eksponering hos primater: reduksjon fra baseline (forbehandling) nivåer av PCSK9 protein (venstre) og kolesterol (høyre) i blodet. Bilde: Verve Therapeutics
For fase I kliniske studier ved VerveTherapeutics valgte personer som ble diagnostisert med en genetisk lidelse kalt heterozygot familiær hyperkolesterolemi. Dette er en genetisk mutasjon som undertrykker uttrykket av lipoproteinreseptorer med lav tetthet, og derfor hoper det seg opp unormalt høye nivåer av kolesterol i blodet.
Selskapet forklarer valget med nødvendighetVær forsiktig når du tester en ny metode: de frivillige som inngår i den første fasen av forsøket har allerede en tendens til åreforkalkning og hjertesykdom, og derfor er risikofylt behandling berettiget. Hvis forsøkene lykkes, planlegger selskapet å utvide både spekteret av gener som kan slås av og spekteret av mulige pasienter.
I fremtiden kan denne tilnærmingen føre tiluniversell vaksinasjon og ikke bare mot tendensen til å utvikle åreforkalkning, men også mot for eksempel diabetes. Samtidig bemerker selskapet at dette vil ta flere år.
Det skal bemerkes at til dags dato neiden CRISPR-baserte behandlingsmetoden er ikke godkjent for masseterapi og brukes kun i kliniske studier. Den første slike beslutningen forventes tatt av den amerikanske regulatoren (FDA) i 2023.
Les mer:
Fordelene med vitamin D for kreftforebygging varierer etter vekt
Skjult koloni av pingviner oppdaget ved et uhell fra rombilder
En gigantisk solflekk vender seg mot jorden. Det er synlig for det blotte øye