Problemet med mangel på organer
Organtransplantasjon har vært en av medisinens fenomenale suksesshistorier
Dessverre gjør ikke transplantasjonssamfunnet detvar i stand til å møte etterspørselen etter donororganer. Det har absolutt vært en økning i tilgjengeligheten av donororganer det siste tiåret. Men dette skyldes økningen i antall "levende" givere (primært nyrer, og til en viss grad - lever og lunger) og den stadig hyppigere bruk av donororganer fra de døde, som for mange år siden ble ansett som uegnet.
Gapet mellom behovet for organer og tilgjengeligheten av organer fortsetter å øke til tross for omfattende offentlig utdannelse om organdonasjon.
Dødsfall på venteliste er 10pasienter per dag, og pasientens ventetider for alle større organer fortsetter å øke. Dette fører til at forskere leter etter nye kilder til donororganer. For eksempel fra dyr. Er det vellykket?
Dyreorgantransplantasjonsforsøk
Organtransplantasjon fra person til personhar bare eksistert siden 1950-tallet, og forskere har jobbet med organtransplantasjoner fra dyr til mennesker - xenotransplantasjon - i nesten like lenge. På 60-tallet eksperimenterte Keith Reemtsma med å transplantere sjimpanse-nyrer til mennesker. De fleste av eksperimentene mislyktes i løpet av få uker, men en kvinne levde i ni måneder. De fleste andre forsøk på xenotransplantasjon, spesielt hjerte og lunger, har hatt lignende suksess. I 1984 transplanterte Leonard Bailey hjertet til en babian i en baby, Baby Fay, i en av de mest berømte transplantasjonene mellom arter. Hjertet sviktet etter 20 dager, men et år senere ble det inngangsporten til den første menneske-til-menneskelige hjertetransplantasjonen. I 2015 bevarte forskere, i tillegg til et grisehjerte, ved hjelp av genteknologi en levende og fungerende bavianyr i 136 dager.
Inntil nå kunne transplantasjoner av arter ikke opprettholdes på ubestemt tid. Faktum er at det menneskelige immunforsvaret er bygget på en slik måte at det avviser fremmedlegemer, i dette tilfellet organer.
Det oppstår problemer i laboratorietesternår menneskeblod pumpes gjennom en gris organer. I følge eksperimenter med griseorgantransplantasjon av Revivicor, som for øvrig skapte den klonede sauen Dolly og som nå jobber aktivt i det sakte utviklende feltet xenotransplantasjon, utløses immunresponsen av naturlige antistoffer rettet mot epitopen av galaktose, eller delen av grisens celler som avgjør om antistoffer skal feste seg eller ikke. Så selskapet jobber med å endre denne epitopen ved å legge til humant trombomodulin, et protein som dekker disse epitopene, til grisegenomet. Dette gjør at de ser mer menneskelignende ut og derfor mindre sannsynlighet for at kroppen avviser dem.
Utfordringen er å målrette mot genersom avvises av menneskekroppen, og deretter finne måter å redigere dem på. Bavianen som overlevde hjertetransplantasjonen var på en tung kur med immundempende medisiner og døde da den ble stoppet. Men forskerne slutter ikke å prøve.
Hvorfor griser?
Griser er genetisk langt fra mennesker, men deres organerer av samme størrelse og enkle å avle, og det er derfor de har blitt et mål for xenotransplantasjon eller transplantasjon av ikke-menneskelige organer eller celler i menneskekroppen. Griseventiler har allerede blitt brukt med suksess i hjertetransplantasjoner.
Grisorgantransplantasjonsproblem
Griseorganer er ikke naturlig kompatible medmenneskekropper. For å gjøre dem mer hensiktsmessige, brukte forskere, som en kinesisk bioteknologi-oppstart grunnlagt av Harvard genetikk-pioner George Church, Ph.D., CRISPR (gruppert regelmessig innbyrdes korte palindromiske repetisjoner) for å gjøre 42 samtidige modifikasjoner i 13 grisegener. Qihan Biotech har eksperimentert med forskjellige genomredaktører siden grunnleggelsen i 2017. Denne siste versjonen, som hun kaller Pig 3.0, er den mest redigerte.
Endringene er utformet for å forhindre immunavstøtning, blodpropp, blødning og infeksjon hos transplantasjonsmottakere.
Slik at en svinekjøtt, hjerte eller lunge kanfor å redde en persons liv, er det nødvendig å lure personens immunsystem slik at det ikke anerkjenner at det tilhører en annen art. Dette er hvor Crispr-genredigeringsteknologi kommer inn, slik at forskere kan gjøre målrettede endringer i et komplett sett med gener samtidig på flere steder. CRISPR-teknologi ble brukt av eGenesis for å fjerne en gruppe virus fra grisegenomet som noen frykter kan komme inn i menneskekroppen etter transplantasjon. De jobber nå også med å fjerne markører som identifiserer celler som fremmede, slik at personens immunsystem ikke avviser dem.
Selskapet rapporterte sine funn i Natural Biomedical Engineering 21. september.
"Dette er en maktdemonstrasjon," sa hanintervju Future Human Jay Fishman, MD, assisterende direktør for transplantasjonsprogrammet ved Massachusetts General Hospital, som ikke var involvert i studien. «Vi har ikke nok organer for transplantasjon. Vi har nå verktøy som lar oss manipulere dyreorganer for å prøve å få disse organene til å fungere."
Gitt størrelsen på organer og funksjoner likemenneske, griser har lenge blitt sett på som en lovende kilde for menneskelige organtransplantasjoner. Men det er to hovedhindringer for innføring av griseorganer i mennesker: rask immunavvisning og muligheten for infeksjon.
Det er molekyler på overflaten av grisecellerkalt antigener som virker fremmed for det menneskelige immunforsvaret. Som et resultat vil ethvert griseorgan transplantert til et menneske fremkalle en alvorlig immunrespons, noe som fører til rask avvisning. Grisehjerteventiler har vanligvis blitt transplantert til mennesker i flere tiår, men grisvev er "fiksert" med kjemikalier slik at cellene ikke lenger lever.
I fjor overvant legene dette problemet medimmunitet da de først transplanterte genetisk modifisert griseskinn til et brannoffer. Grisene har blitt avlet spesielt for å forhindre avvisning av huden. Mens svinhudtransplantater må være midlertidige og til slutt erstattes med hud fra en persons egen kropp, blir de sett på som et viktig skritt mot menneskelige kliniske studier som bruker hele svineorganer.
En annen potensiell hindring fororgantransplantasjon fra griser til mennesker er det faktum at grisene i deres DNA inneholder en familie av medfødte virus kjent som svineendogene retrovirus, eller PERV. Disse virusene kan overføres til mennesker under transplantasjonen, men risikoen for mennesker er fortsatt uklar.
I 2017, Church og andre, inkludert Luhan Young,Kirkens doktorgrad rapporterte om den første CRISPR-griseprototypen: en PERV-fri gris. Den andre versjonen, Pig 2.0, hadde endringer i immunforsvaret. Pig 3.0 (Pig 3.0) kombinerer alle disse endringene.
"De er ganske sunne," sa generalenDirektør for Qihan Biotech. "Så langt ser de normale ut når det gjelder fysiologi, fruktbarhet og fruktbarhet." I følge blodprøver fungerer leveren, hjertet og nyrene til de redigerte grisene normalt.
Det Hangzhou-baserte selskapet har produsert rundt 2000 hoder med 3,0 griser i Kina. Noen fikk parre seg, og de avkom som kommer, har også de samme genetiske modifikasjonene som foreldrene sine.
Nå er spørsmålet, er det virkeligdisse modifikasjonene gjør griseorganer mer egnet for menneskelig transplantasjon. "Trospranget vi må ta er at de nå vil produsere organer som fungerer hos mennesker," sier Fishman. "Men det vet vi ikke ennå."
Generelt, mens det er et klart bilde av om det er muligforskere har det ikke. Revivicors jakt på griseorganer er imidlertid personlig, sier Smithsonian Magazine. Martina Rothblatt, grunnlegger av det nåværende morselskapet Revivicor United Therapeutics, har en datter med pulmonal arteriell hypertensjon, en ofte dødelig lungesykdom. Den eneste måten å kurere dette på er med en transplantasjon, så hun brukte tid og penger på organtransplantasjoner og vevsteknikk. Revivicor fokuserer på hjerte og lever i stedet for lungene fordi lungene er mer påvirket av immunforsvaret. De sa at de vil ha den første fullstendige gris-til-menneskelig organtransplantasjon på et tiår.
Rothblatts drøm er at Revivicor skal bliet «samlebånd» for nye orgler, slik at «de alltid vil være i overflod», er bare en drøm. Selv om det er gjort betydelige fremskritt i hvordan organer opprettholder sin integritet, er direkte gris-til-menneske-transplantasjon fortsatt langt unna.
"Immunologiske og patofysiologiske problemer,assosiert med xenotransplantasjon av griser … er betydelige og gjenspeiler sannsynligvis det faktum at 80 millioner år har gått siden griser og mennesker divergerte langs den evolusjonære skalaen», skrev David K.S. Cooper, en kirurg ved Thomas E. Starzl Transplant Institute ved University of Pittsburgh Medical Center, i en artikkel fra 2012 om xenotransplantasjon. "Så, med den [tyske forskeren] Klaus Hammers ord, prøver vi å "overliste evolusjonen."
I tillegg til de oppførte immunitetsproblemeneinfeksjoner mellom mennesker og arter, må forskere også krysse en vanskelig moralsk grense. Baileys hjertetransplantasjon er fortsatt kontroversiell, og det er bekymringer om både informert samtykke fra pasientens side og dyrenes velferd. Dyrerettighetsgrupper, som du kanskje forventer, motsetter seg oppdrett av dyr med det formål å høste organene deres. Ifølge MIT Technology Review: «Sist gang en lege transplanterte et grisehjerte inn i et menneske var i India, ble han arrestert for drap i 1996.» .
Orgelprøving fra dyr
Før de redigerte griseorganene kan værevil bli brukt på mennesker, må de først testes på aper, nære menneskelige slektninger. Ifølge Yang har Qihan Biotech utført "dusinvis" av organtransplantasjoner fra gris til ape. Selskapet tar spesiell oppmerksomhet til nyrene, ettersom behovet for dem er veldig høyt, men utfører også flere organtransplantasjoner for å studere hvordan andre organer hos grisen lever i aper. De nylige endringene har resultert i mindre alvorlige immunresponser hos aper enn i tidligere griseprototyper, sa Young. Hun nektet å si hvor lenge de transplanterte apene overlevde.
I 2016 kunngjorde forskere ved US National Institutes of Health at de hadde klart å holde et grisehjerte i live i en bavian i over to år og brøt alle tidligere rekorder.
Ian og Church er også medstiftere av eGenesis.partnerselskap Qihan Biotech i Boston, som har produsert over 100 redigerte griser, ifølge MIT Technology Review. Men forskning på aper er dyr og kontroversiell i USA, og kinesiske forskrifter er mer gunstige for forskning hos ikke-menneskelige primater.
Fishman sier at det faktum at griser synessunn og fruktbar og å ha kull i normal størrelse er et godt tegn på at den genetiske manipulasjonen ikke har skadet grisene. Men CRISPR er ikke perfekt: en av dens velkjente bivirkninger er at den kan gjøre såkalte "utenfor målet" endringer — utilsiktede endringer andre steder i genomet. Noen av disse små DNA-endringene er sannsynligvis ufarlige, men andre kan ha helsemessige konsekvenser.
Risiko og konsekvenser
Da Yang og teamet hennes brukte sekvenseringgenom som leter etter effekter utenfor målet hos redigerte griser, fant de flere utilsiktede innsettinger og slettinger. Disse utilsiktede endringene har skjedd i de "ikke-kodende" genene til de som ikke inneholder instruksjoner for å lage proteinene kroppen trenger. Forskere betraktet en gang denne delen av genomet "søppel-DNA", men nå forstår de at disse områdene kan ha viktige funksjoner.
Muhammad Mohiuddin, MD, direktøret hjerte xenotransplantprogram ved University of Maryland School of Medicine, som ikke var involvert i arbeidet, advarer om at omfattende genmodifikasjoner kan føre til abnormiteter i dyreorganer.
Han sier også at for forskjellige organer kanforskjellige genetiske modifikasjoner kreves. "Vi må være forsiktige med å endre flere gener enn det som er absolutt nødvendig for å unngå ukjente risikoer."
Les også
Det årlige oppdraget i Arktis er avsluttet, og dataene er skuffende. Hva venter menneskeheten?
Forskere har funnet ut hvorfor barn er de farligste bærerne av COVID-19
Reir av asiatiske mordhorneter funnet og ødelagt i USA