3D-kart som viser hvordan protein beskytter organer mot giftstoffer

Forskere fra Columbia University studerte funksjonen til membranproteinet LRP2, som finnes i celler

nyrer og menneskelig hjerne og ansvarlig fortransport av stoffer. Analysen avslørte hvordan det lille proteinet klarer å krysse flere cellemembraner for å levere lasten. Resultatene av studien åpner for nye farmasøytiske tilnærminger for behandling av kronisk nyresykdom, Alzheimers sykdom og andre sykdommer.

Vanligvis er LRP2 på overflatencellemembran, venter på en mulighet til å fange et passerende molekyl. Etter at et protein binder seg til et molekyl, absorberer cellen den delen av overflaten som inneholder proteinet, og danner en indre vesikkel som kalles et endosom. LRP2 frigjør deretter molekylet inne i cellen, og endosomet bringer proteinet tilbake til overflaten.

Prinsippet for drift av LRP2-proteinet i og utenfor cellen. Animasjon: A. Fitzpatrick, A Beenken, L. Shapiro, Columbia's Zuckerman Institute

For å forstå hvordan denne "fergen" fungerer,Forskerne samlet inn prøver av LRP2-proteinet fra 500 musenyrer. De plasserte en del av proteinet i en løsning med en pH på 7,5, som tilsvarer det ekstracellulære rommet, og en del i en løsning som etterligner endosomer, med en pH på 5,2. Ved hjelp av et kryoelektronmikroskop tok de bilder av proteinene og koblet dem deretter sammen på en datamaskin, og lagde tredimensjonale kart over proteinet i både åpne og lukkede formasjoner.

3D-modellen viser at proteinettransformeres fra en mer åpen struktur ved en nesten nøytral pH utenfor cellen til en klumpet form ved en sur pH inne i cellen. Disse formendringene lar LRP2 fange molekyler fra utsiden av cellen og frigjøre dem inne i den. Forskerne foreslår at de ladede kalsiumatomene holder proteinet åpent ved ekstracellulær pH. Men når pH synker på grunn av tilstrømningen av hydrogenioner inn i endosomet, fortrenger sistnevnte kalsium, noe som får proteinet til å trekke seg sammen.

Åpen og lukket tilstand av LRP2-proteinet. Bilde: Andrew Beenken et al., Cell

Når LRP2-proteiner ikke inneholder mutasjoner, lykkes deopprettholde molekylær balanse, for eksempel i blod og hjernevev, bemerker studieforfatterne. Men når det til og med er små endringer i den enorme molekylære anatomien til LRP, bidrar disse proteinene til utviklingen av sykdommer. 

Proteinfeil i nyrene kan forårsakekronisk nyresykdom, Donne-Barrow syndrom og en rekke fatale nefrologiske tilstander hos nyfødte. Forstyrrelser i hjernen bidrar til utviklingen av Alzheimers sykdom. Å forstå hvordan denne komplekse molekylære mekanismen fungerer, vil hjelpe i behandlingen av ulike sykdommer, sier forskere.

Les mer:

En kraftig bluss brøt ut på solen: den har allerede påvirket jorden

Middelalderfestning oppdaget ved et uhell i skogen: funnet overrasket forskere

Forskere har funnet en ny genetisk sykdom hos barn: hvordan den manifesterer seg

På omslaget: to tilstander av LRP2-proteinet. Bilde: A. Fitzpatrick, A Beenken, L. Shapiro, Columbias Zuckerman Institute