Choroby układu krążenia są główną przyczyną zgonów na całym świecie. Organizacja Światowa
Podobna sytuacja rozwija się w Rosji.Według Rosstatu w 2021 r. (dane za 2022 r. nie są jeszcze dostępne) w kraju z powodu chorób układu krążenia zmarło 933,8 tys. osób. To 38% ogólnej liczby zgonów w tym roku - 2,44 miliona osób. Przed rozpoczęciem pandemii koronawirusa w 2019 r. udział takich chorób był jeszcze wyższy: 47%, czyli 841,2 tys. z 1798,3 tys. zgonów.
W takiej sytuacji nie dziwi fakt, że lekorganizacje i instytucje badawcze na całym świecie poszukują nowych sposobów zapobiegania, profilaktyki i leczenia chorób układu krążenia. Każdy wie, że zdrowy tryb życia - zbilansowana dieta, regularne ćwiczenia i redukcja stresu - zmniejsza ryzyko zachorowania na takie choroby. Ale Verve Therapeutics sugeruje pójście dalej: jeden strzał, który zmieni DNA, aby zapewnić ochronę na całe życie.
Co to jest CRISPR?
CRISPR-Cas9 jest jednym z najbardziej znanychwspółczesne metody edycji genetycznej. Pozwala na wyłączenie i usunięcie poszczególnych genów lub zamianę ich sekcji. Teoretycznie jest to idealne narzędzie do leczenia chorób poprzez trwałe korygowanie szkodliwych mutacji podstawowych lub zakłócanie genów powodujących choroby z dużą precyzją i skutecznością.
Metoda stosowana przez naukowców nie jestsztuczny. System CRISPR-Cas9 wyewoluował u bakterii i archeonów jako mechanizm obronny przed infekcjami fagowymi i plazmidowymi – infekcjami wirusowymi lub plazmidowymi. Badania mikroorganizmów wykazały, że ich DNA zawiera powtarzające się regiony zwane CRISPR. W istocie jest to „baza danych znaków” znanych wirusów, z którymi ta bakteria lub jej „przodkowie” spotkała się wcześniej.
Podczas pierwszej interakcji z wirusem bakterieprzechowywać fragmenty swojego materiału genetycznego w DNA. Aby aktywować układ odpornościowy, CRISPR współpracuje ze specjalnymi białkami zwanymi Cas. Po wielokrotnej interakcji z wirusem, którego genom jest homologiczny (podobny) do genomu zawartego w „bazie danych”, komórka aktywuje transkrypcję regionu CRISPR. W wyniku szeregu procesów biologicznych powstaje kierujący RNA i białko, endonukleaza, które znajdują obce regiony kodu genetycznego wirusa i go niszczą.
Jak edytować geny za pomocą CRISPR-Cas9?
System CRISPR-Cas9 przypomina małe nożyczki.Składają się z dwóch elementów: przewodnika RNA, który „mówi” sekcje, za pomocą której sekwencji nukleotydów należy zniszczyć, oraz białka Cas9, które „przecina” dwie nici DNA we właściwym miejscu. Zmieniając sekwencję nukleotydową małego segmentu kierującego RNA, takie nożyczki mogą celować w prawie każdy pożądany region genu. Po wykonaniu cięcia, naturalne mechanizmy naprawcze DNA są aktywowane i „splatają” cząsteczkę, zwykle eliminując szkodliwą mutację.
Wadą tej metody jest toliczne pęknięcia dwuniciowego DNA prowadzą do nowych mutacji, które powodują skutki uboczne terapii. Na przykład izraelscy naukowcy przeanalizowali zastosowanie CRISPR/Cas9 w leczeniu jednego rodzaju nowotworu i wykazali, że oprócz pozytywnego wyniku, rearanżacja genomu zagraża stabilności DNA, co może następnie prowadzić do innych nowotworów.
Naukowcy aktywnie pracują nad optymalizacjątak, aby utrzymać korzystne efekty i nie wyrządzić szkody pacjentowi. Na przykład można do tego użyć nie Cas9, ale inne białko, które ostrożnie przecina tylko jedną z dwóch nici DNA.
Artystyczna ilustracja tego, jak działają różne podejścia do edycji genów. Zdjęcie: Tianxiang Li i in., Transdukcja sygnału i terapia celowana
Tylko jeśli pierwotnie używany był CRISPRpo prostu dokonać nacięć w DNA. Naukowcy testują obecnie możliwość wykorzystania zmodernizowanej technologii do aktywacji i dezaktywacji poszczególnych genów lub wstawienia do genomu zupełnie nowych fragmentów DNA. Jednocześnie nowe formy montażu działają nieco inaczej.
Na przykład podstawowa technologia edycji(edycja zasady) zamiast cięcia wykorzystuje zastąpienie jednego nukleotydu (zasady azotowej) w cząsteczce innym. Stosując to podejście, możliwe jest zastąpienie wiązki zasad cytozyna-guanina w danym miejscu DNA parą tymina-adenina i odwrotnie.
Jak zmniejszyć ryzyko chorób układu krążenia?
Najbardziej oczywiste zastosowanie genetykiedycja w medycynie to leczenie chorób, które są spowodowane mutacjami w genach. Ale w rzeczywistości, według Verve Therapeutics, możliwości są znacznie szersze. Na przykład proponują wyłączenie jednego z genów u ludzi, który koduje białko, które wpływa na poziom cholesterolu we krwi.
Jedna z najczęstszych przyczyn rozwojuchoroby układu krążenia - miażdżyca. Zaburzenia związane z metabolizmem białkowo-lipidowym prowadzą do odkładania się cholesterolu w naczyniach, co zakłóca prawidłowy przepływ krwi. W miarę rozwoju blaszka miażdżycowa może powodować zakrzepicę, prowadzącą do zawałów serca i udarów mózgu.
Kiedy brakuje cholesterolu, komórki produkująspecjalne receptory lipoprotein o małej gęstości, które wychwytują tę substancję z krwi. Jednym z genów odpowiedzialnych za poziom cholesterolu jest PCSK9. Reguluje produkcję białka o tej samej nazwie, które niszczy takie receptory. Badania wykazały, że dezaktywacja tego genu prowadzi do obniżenia poziomu cholesterolu we krwi i ryzyka rozwoju chorób układu krążenia.
Jeden strzał obniża cholesterol
Verve Therapeutics używa zamiennika dla jednegozasadową adeninę (A) zamiast guaniny (G) w pewnym regionie genu PCSK9, aby zakłócić produkcję białka o tej samej nazwie. Lek składa się z informacyjnego RNA (mRNA) i kierującego RNA (gRNA) zapakowanych w nanocząsteczkę lipidową (LDL). Lek jest wstrzykiwany przez żyłę do krwi. Nanocząsteczki są absorbowane przez komórki wątroby, wiązka oparta na mRNA-gRNA skanuje DNA i zastępuje jedną z zasad.
Ilustracja artystyczna technologii Verve-101 w akcji. Zdjęcie: Verve Therapy
Eksperymenty na naczelnych wykazały, że małpy,który otrzymał lek, w ciągu kilku dni po wstrzyknięciu poziom cholesterolu we krwi obniżył się o około 60-70%. Jednocześnie osiągnięty wynik utrzymywał się przez co najmniej osiem miesięcy.
Długoterminowe skutki narażenia na Verve-101 u naczelnych: obniżenie poziomu białka PCSK9 (po lewej) i cholesterolu (po prawej) we krwi w stosunku do wartości wyjściowych (przed leczeniem). Zdjęcie: Verve Therapy
Do badań klinicznych fazy I w firmie VerveTerapeuci wybrali osoby, u których zdiagnozowano zaburzenie genetyczne zwane heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Jest to mutacja genetyczna, która hamuje ekspresję receptorów lipoprotein o małej gęstości, a zatem nienormalnie wysoki poziom cholesterolu gromadzi się we krwi.
Firma tłumaczy swój wybór koniecznościąnależy zachować ostrożność przy testowaniu nowej metody: ochotnicy włączeni do pierwszej fazy badania mają już skłonność do miażdżycy i chorób serca, dlatego ryzykowna terapia jest uzasadniona. Jeśli próby zakończą się sukcesem, firma planuje poszerzyć zarówno zakres genów, które można wyłączyć, jak i zakres możliwych pacjentów.
W przyszłości takie podejście może prowadzić dopowszechne szczepienie i to nie tylko przeciwko skłonności do rozwoju miażdżycy, ale także np. przeciwko cukrzycy. Jednocześnie firma zaznacza, że zajmie to kilka lat.
Należy zauważyć, że do chwili obecnej niemetoda leczenia oparta na CRISPR nie została dopuszczona do masowej terapii i jest stosowana wyłącznie w badaniach klinicznych. Pierwsza taka decyzja ma zostać podjęta przez amerykańskiego regulatora (FDA) w 2023 roku.
Czytaj więcej:
Korzyści z witaminy D w profilaktyce raka różnią się w zależności od wagi
Ukryta kolonia pingwinów przypadkowo odkryta na zdjęciach kosmicznych
Gigantyczna plama słoneczna zwraca się w stronę Ziemi. Jest to widoczne gołym okiem