Problem braku organów
Przeszczepianie narządów to jeden z fenomenalnych sukcesów medycyny
Niestety, społeczność transplantologów tego nie robibył w stanie sprostać zapotrzebowaniu na narządy dawców. Z pewnością w ciągu ostatniej dekady nastąpił wzrost dostępności narządów od dawców. Wynika to jednak ze wzrostu liczby dawców „żywych” (przede wszystkim nerek, aw pewnym stopniu wątroby i płuc) oraz coraz częstszego wykorzystywania narządów od dawców zmarłych, które wiele lat temu uznano za nieodpowiednie.
Różnica między zapotrzebowaniem na narządy a dostępnością narządów wciąż się powiększa pomimo szeroko zakrojonej edukacji publicznej w zakresie dawstwa narządów.
Liczba zgonów na liście oczekujących wynosi 10pacjentów dziennie, a czas oczekiwania pacjentów na wszystkie główne narządy stale się wydłuża. To skłania naukowców do poszukiwania nowych źródeł narządów dawców. Na przykład od zwierząt. Czy to się udało?
Eksperymenty z przeszczepami narządów zwierząt
Przeszczep narządów z osoby na osobęistnieje dopiero od lat pięćdziesiątych XX wieku, a naukowcy pracują nad przeszczepami narządów od zwierząt do ludzi - ksenotransplantacjami - prawie tak długo. W latach 60. Keith Reemtsma eksperymentował z przeszczepianiem nerek szympansów ludziom. Większość eksperymentów zakończyła się niepowodzeniem w ciągu kilku tygodni, ale jedna kobieta przeżyła dziewięć miesięcy. Większość innych prób ksenotransplantacji, zwłaszcza serca i płuc, zakończyła się podobnym sukcesem. W 1984 roku, podczas jednego z najsłynniejszych przeszczepów międzygatunkowych, Leonard Bailey przeszczepił serce pawiana dziecku, Baby Fay. Serce zawiodło po 20 dniach, ale rok później stało się bramą do pierwszego przeszczepu serca u dzieci. W 2015 roku, korzystając z inżynierii genetycznej, naukowcy oprócz serca świni zachowali żywą i funkcjonującą nerkę pawiana przez 136 dni.
Do tej pory przeszczepy międzygatunkowe nie mogły trwać w nieskończoność. Faktem jest, że ludzki układ odpornościowy jest zbudowany w taki sposób, aby odrzucać ciała obce, w tym przypadku narządy.
Problemy pojawiają się w badaniach laboratoryjnychkiedy ludzka krew jest pompowana przez narządy świni. Zgodnie z eksperymentami z przeszczepianiem narządów świni przeprowadzonymi przez Revivicor, który, nawiasem mówiąc, stworzył sklonowaną owcę Dolly i obecnie aktywnie pracuje na powoli rozwijającej się dziedzinie ksenotransplantacji, odpowiedź immunologiczna jest wyzwalana przez naturalne przeciwciała skierowane przeciwko epitopowi galaktozy, czyli części komórek świni, która określa, czy przeciwciała się przyczepią, czy nie. Dlatego firma pracuje nad zmianą tego epitopu poprzez dodanie do genomu świni ludzkiej trombomoduliny – białka pokrywającego te epitopy. To sprawia, że wyglądają bardziej jak ludzkie i dlatego jest mniej prawdopodobne, że organizm je odrzuci.
Wyzwanie polega na celowaniu w genyktóre są odrzucane przez ludzki organizm, a następnie znaleźć sposoby na ich edycję. Pawian, który przeżył przeszczep serca, był na intensywnej terapii lekami immunosupresyjnymi i po jej przerwaniu zmarł. Ale naukowcy nie przestają próbować.
Dlaczego świnie?
Świnie są genetycznie dalekie od ludzi, ale ich narządysą tej samej wielkości i łatwe do rozmnażania, dlatego stały się celem ksenotransplantacji lub przeszczepiania organów lub komórek innych niż ludzkie do organizmu ludzkiego. Zastawki świńskie są już z powodzeniem stosowane w przeszczepach serca.
Problem przeszczepu narządów świni
Narządy świń są naturalnie niezgodne zludzkie ciała. Aby uczynić je bardziej odpowiednimi, naukowcy, tacy jak chiński startup biotechnologiczny założony przez dr George'a Churcha, pioniera genetyki z Harvardu, wykorzystał CRISPR (skupione regularnie przeplatane krótkimi palindromicznymi powtórzeniami), aby dokonać 42 jednoczesnych modyfikacji w 13 genach świni. Qihan Biotech eksperymentuje z różnymi edytorami genomu od momentu powstania w 2017 roku. Ta najnowsza wersja, którą nazywa Świnią 3.0, jest najczęściej edytowana.
Zmiany mają na celu zapobieganie odrzuceniu immunologicznemu, krzepnięciu krwi, krwawieniu i infekcjom u biorców przeszczepów.
Tak, że wieprzowa nerka, serce lub płuco mogąAby uratować życie, konieczne jest oszukanie układu odpornościowego osoby, tak aby nie rozpoznał, że należy do innego gatunku. W tym miejscu pojawia się technologia edycji genów Crispr, umożliwiająca naukowcom dokonywanie ukierunkowanych zmian w całym zestawie genów jednocześnie w wielu lokalizacjach. Technologia CRISPR została wykorzystana przez firmę eGenesis do usunięcia z genomu świni grupy wirusów, które po przeszczepie mogą przedostać się do organizmu człowieka. Obecnie pracują również nad usunięciem markerów, które identyfikują komórki jako obce, aby układ odpornościowy danej osoby ich nie odrzucał.
Firma poinformowała o swoich odkryciach w Naturalnej Inżynierii Biomedycznej 21 września.
„To pokaz siły” – stwierdziłwywiad Future Human Jay Fishman, MD, zastępca dyrektora programu przeszczepów w Massachusetts General Hospital, który nie był zaangażowany w badanie. „Nie mamy wystarczającej liczby narządów do przeszczepienia. Mamy teraz narzędzia do manipulowania narządami zwierząt, aby spróbować sprawić, że te narządy będą działać”.
Biorąc pod uwagę wielkość narządów i funkcje podobne doczłowieka, świnie od dawna uważane są za obiecujące źródło przeszczepów ludzkich narządów. Ale istnieją dwie główne przeszkody we wprowadzaniu narządów świńskich do ludzi: szybkie odrzucenie immunologiczne i możliwość infekcji.
Na powierzchni komórek świni znajdują się cząsteczkizwane antygenami, które wydają się obce ludzkiemu układowi odpornościowemu. W rezultacie każdy świński organ przeszczepiony człowiekowi wywoła silną odpowiedź immunologiczną, prowadzącą do szybkiego odrzucenia. Zastawki serca świni były zwykle przeszczepiane ludziom od dziesięcioleci, ale tkanki świni są „utrwalane” chemikaliami, dzięki czemu komórki nie są już żywe.
W zeszłym roku lekarze pokonali ten problemodporności, kiedy po raz pierwszy przeszczepili genetycznie zmodyfikowaną skórę świń ofierze oparzenia. Świnie zostały specjalnie wyhodowane, aby zapobiec odrzucaniu przez skórę. Podczas gdy przeszczepy skóry świni muszą być tymczasowe i ostatecznie zastąpione skórą z własnego ciała osoby, są one postrzegane jako kluczowy krok w kierunku badań klinicznych na ludziach, w których wykorzystuje się całe narządy świni.
Kolejna potencjalna przeszkoda dlaprzeszczepianie narządów od świń do ludzi polega na tym, że świnie zawierają w swoim DNA rodzinę wrodzonych wirusów znanych jako endogenne retrowirusy świń lub PERV. Wirusy te mogą być przenoszone na ludzi podczas przeszczepu, ale ich ryzyko dla ludzi jest nadal niejasne.
W 2017 roku Church i inni, w tym Luhan Young,Doktor Church donosił o pierwszym prototypie świń CRISPR: świni wolnej od PERV. Druga wersja, Pig 2.0, miała zmiany w układzie odpornościowym. Pig 3.0 (Pig 3.0) łączy wszystkie te zmiany.
„Są całkiem zdrowe” - powiedział generałDyrektor Qihan Biotech. „Jak dotąd wyglądają normalnie pod względem fizjologii, płodności i płodności”. Badania krwi wykazały, że wątroba, serce i nerki edytowanych świń funkcjonują normalnie.
Firma z siedzibą w Hangzhou wyprodukowała w Chinach około 2000 sztuk 3,0 świń. Niektórym pozwolono się kojarzyć, a powstałe w ten sposób potomstwo również nosi te same modyfikacje genetyczne, co ich rodzice.
Teraz pytanie brzmi, czy tak jest naprawdęte modyfikacje sprawiają, że narządy świń są bardziej odpowiednie do przeszczepów u ludzi. „Skok wiary, jaki musimy podjąć, polega na tym, że będą teraz wytwarzać narządy funkcjonujące u ludzi” - mówi Fishman. „Ale jeszcze tego nie wiemy”.
Ogólnie rzecz biorąc, przy czym jasny obraz tego, czy jest to możliwenaukowcy tego nie mają. Jednak pogoń Revivicor za narządami świń jest osobista, mówi Smithsonian Magazine. Martina Rothblatt, założycielka obecnej firmy-matki Revivicor United Therapeutics, ma córkę z tętniczym nadciśnieniem płucnym, które jest często śmiertelną chorobą płuc. Jedynym sposobem na wyleczenie tego jest przeszczep, więc poświęciła czas i pieniądze na przeszczepy narządów i inżynierię tkankową. Revivicor koncentruje się na sercu i wątrobie, a nie na płucach, ponieważ na płuca ma większy wpływ układ odpornościowy. Powiedzieli, że chcą dokonać pierwszego pełnego przeszczepu narządów od świni do człowieka w ciągu dziesięciu lat.
Marzeniem Rothblatta jest stworzenie Revivicoru„linia montażowa” nowych narządów, aby „zawsze było ich pod dostatkiem” to tylko marzenie. Chociaż poczyniono znaczne postępy w zakresie utrzymywania integralności narządów, do bezpośredniego przeszczepienia świni na człowieka wciąż jeszcze daleko.
„Problemy immunologiczne i patofizjologiczne,związane z ksenotransplantacją świń … są znaczące i prawdopodobnie odzwierciedlają fakt, że minęło 80 milionów lat, odkąd świnie i ludzie rozdzielili się na skali ewolucyjnej” – napisał David K.S. Cooper, chirurg z Instytutu Transplantacji Thomasa E. Starzla w Centrum Medycznym Uniwersytetu w Pittsburghu, w artykule z 2012 roku na temat ksenotransplantacji. „Tak więc, jak mówi [niemiecki naukowiec] Klaus Hammer, próbujemy «przechytrzyć ewolucję»”.
Oprócz wymienionych problemów z odpornościązakażeń ludzkich i międzygatunkowych, naukowcy również muszą przekroczyć trudną granicę moralną. Przeszczep serca Baileya nadal budzi kontrowersje i istnieją obawy dotyczące zarówno świadomej zgody pacjenta, jak i dobrostanu zwierząt. Jak można się spodziewać, organizacje praw zwierząt sprzeciwiają się hodowli zwierząt w celu pobierania ich narządów. Według MIT Technology Review: „Ostatnim razem, gdy lekarz przeszczepił człowiekowi serce świni, miał miejsce w Indiach, został aresztowany za morderstwo w 1996 r.”.
Badanie narządów od zwierząt
Zanim będzie można edytować organy świnibędą używane na ludziach, najpierw należy je przetestować na małpach, bliskich krewnych ludzi. Według Yang, firma Qihan Biotech przeprowadziła „dziesiątki” przeszczepów organów od świni do małpy. Firma zwraca szczególną uwagę na nerki, ponieważ zapotrzebowanie na nie jest bardzo duże, ale także przeprowadza przeszczepy kilku narządów w celu zbadania, jak inne narządy świni żyją u małp. Niedawne zmiany spowodowały słabszą odpowiedź immunologiczną u małp niż w poprzednich prototypach świń, powiedział Young. Odmówiła podania, jak długo przeżyły przeszczepione małpy.
W 2016 roku naukowcy z amerykańskich National Institutes of Health ogłosili, że udało im się utrzymać przy życiu serce świni u pawiana przez ponad dwa lata, bijąc wszystkie poprzednie rekordy.
Ian i Church są również współzałożycielami eGenesis.firma partnerska Qihan Biotech w Bostonie, która wyprodukowała ponad 100 edytowanych świń, zgodnie z MIT Technology Review. Jednak badania na małpach są drogie i kontrowersyjne w Stanach Zjednoczonych, a chińskie przepisy bardziej sprzyjają badaniom na naczelnych innych niż ludzie.
Fishman twierdzi, że faktem jest, że świnie wydają sięzdrowe i płodne, a mioty normalnej wielkości to dobry znak, że manipulacja genetyczna nie zaszkodziła świniom. Jednak CRISPR nie jest doskonały: jednym z jego dobrze znanych skutków ubocznych jest to, że może powodować tak zwane zmiany „niezamierzone”. niezamierzone zmiany w innych miejscach genomu. Niektóre z tych małych zmian w DNA są prawdopodobnie nieszkodliwe, ale inne mogą mieć konsekwencje zdrowotne.
Ryzyko i konsekwencje
Kiedy Yang i jej zespół użyli sekwencjonowaniaaby szukać efektów niecelowych u świń poddanych edycji, znaleźli kilka niezamierzonych wstawek i delecji. Te niezamierzone zmiany zaszły w „niekodujących” genach tych, które nie zawierają instrukcji tworzenia białek potrzebnych organizmowi. Naukowcy kiedyś uważali tę część genomu za „śmieciowe DNA”, ale teraz rozumieją, że obszary te mogą pełnić ważne funkcje.
Muhammad Mohiuddin, MD, dyrektorprogram ksenotransplantacji serca na University of Maryland School of Medicine, który nie był zaangażowany w prace, ostrzega, że rozległe modyfikacje genów mogą prowadzić do nieprawidłowości w organach zwierząt.
Mówi również, że dla różnych narządów możewymagane są różne modyfikacje genetyczne. „Musimy uważać, aby nie zmienić więcej genów niż jest to absolutnie konieczne, aby uniknąć nieznanego ryzyka”.
Czytaj także
Coroczna misja w Arktyce dobiegła końca, a dane są rozczarowujące. Co czeka ludzkość?
Naukowcy odkryli, dlaczego dzieci są najbardziej niebezpiecznymi nosicielami COVID-19
Gniazdo szerszeni azjatyckich zabójców znalezione i zniszczone w USA