As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte em todo o mundo. Organização Mundial
Uma situação semelhante está se desenvolvendo na Rússia.Segundo Rosstat, em 2021 (os dados de 2022 ainda não estão disponíveis), 933,8 mil pessoas morreram de doenças do aparelho circulatório no país. Isso representa 38% do total de mortes no ano - 2,44 milhões de pessoas. Antes do início da pandemia do coronavírus em 2019, a participação dessas doenças era ainda maior: 47% ou 841,2 mil em 1.798,3 mil óbitos.
Em tal situação, não é surpreendente que médicosorganizações e instituições de pesquisa em todo o mundo estão procurando novas maneiras de prevenir, prevenir e tratar doenças cardiovasculares. Todos sabem que um estilo de vida saudável - alimentação balanceada, exercícios regulares e redução do estresse - reduz o risco de desenvolver essas doenças. Mas a Verve Therapeutics sugere ir além: uma injeção que alterará o DNA para fornecer proteção vitalícia.
O que é CRISPR?
CRISPR-Cas9 é um dos mais famososmétodos atuais de edição genética. Ele permite que você desligue e exclua genes individuais ou substitua suas seções. Teoricamente, é uma ferramenta ideal para tratar doenças corrigindo permanentemente mutações basais deletérias ou interrupção de genes causadores de doenças com alta precisão e eficiência.
O método que os cientistas usam não éartificial. O sistema CRISPR-Cas9 evoluiu em bactérias e archaea como um mecanismo de defesa contra infecções por fagos e plasmídeos – infecção por vírus ou plasmídeos. Estudos de microrganismos mostraram que seu DNA contém regiões repetidas chamadas CRISPR. Em sua essência, este é um “banco de dados de sinais” de vírus conhecidos que esta bactéria ou seus “ancestrais” encontraram anteriormente.
Durante a primeira interação com o vírus, a bactériaarmazenam fragmentos de seu material genético no DNA. Para ativar o sistema imunológico, o CRISPR trabalha com proteínas especiais chamadas Cas. Ao interagir repetidamente com um vírus cujo genoma é homólogo (semelhante) ao contido no "banco de dados", a célula ativa a transcrição da região CRISPR. Como resultado de uma série de processos biológicos, forma-se um RNA guia e uma proteína, a endonuclease, que encontram regiões estranhas ao código genético viral e as destroem.
Como editar genes com CRISPR-Cas9?
O sistema CRISPR-Cas9 se assemelha a pequenas tesouras.Eles consistem em dois elementos: um RNA guia, que “diz” as seções com qual sequência de nucleotídeos destruir, e a proteína Cas9, que “corta” duas fitas de DNA no lugar certo. Ao alterar a sequência de nucleotídeos de um pequeno segmento do RNA guia, essa tesoura pode atingir quase qualquer região desejada de um gene. Uma vez feito o corte, os mecanismos naturais de reparo do DNA são ativados e "juntam" a molécula, geralmente eliminando a mutação deletéria.
A desvantagem deste método é quenumerosas quebras de DNA de fita dupla levam a novas mutações que causam efeitos colaterais da terapia. Por exemplo, cientistas israelenses analisaram o uso de CRISPR/Cas9 para tratar um tipo de câncer e mostraram que, além de um resultado positivo, o rearranjo do genoma compromete a estabilidade do DNA, o que pode posteriormente levar a outros tipos de câncer.
Os pesquisadores estão trabalhando ativamente na otimizaçãométodo, a fim de manter efeitos benéficos e não causar danos ao paciente. Por exemplo, para isso você não pode usar Cas9, mas outra proteína que corta cuidadosamente apenas uma das duas fitas de DNA.
Ilustração artística de como diferentes abordagens para edição de genes funcionam. Imagem: Tianxiang Li et al., Signal Transduction and Targeted Therapy
Se o CRISPR foi originalmente usado apenassimplesmente fazer cortes no DNA. Os investigadores estão agora a testar a possibilidade de utilizar tecnologia modernizada para activar e desactivar genes individuais, ou inserir fragmentos de ADN inteiramente novos no genoma. Ao mesmo tempo, as novas formas de edição funcionam de maneira um pouco diferente.
Por exemplo, tecnologia básica de edição(edição de base) em vez de corte usa a substituição de um nucleotídeo (base nitrogenada) na molécula por outro. Usando esta abordagem, é possível substituir o feixe de bases citosina-guanina em um determinado sítio de DNA por um par timina-adenina e vice-versa.
Como reduzir o risco de doenças cardiovasculares?
A aplicação mais óbvia da genéticaedição em medicina é o tratamento de doenças causadas por mutações em genes. Mas, na verdade, as possibilidades são muito mais amplas, de acordo com a Verve Therapeutics. Por exemplo, eles propõem desativar um dos genes em humanos que codificam uma proteína que afeta os níveis de colesterol no sangue.
Uma das razões comuns para o desenvolvimentodoenças cardiovasculares - aterosclerose. Os distúrbios associados ao metabolismo proteico-lipídico levam à deposição de colesterol no interior dos vasos, o que interfere no fluxo sanguíneo normal. À medida que se desenvolve, uma placa aterosclerótica pode causar trombose, causando ataques cardíacos e derrames.
Quando há falta de colesterol, as células produzemreceptores especiais de lipoproteínas de baixa densidade que captam essa substância do sangue. Um dos genes responsáveis pelos níveis de colesterol é o PCSK9. Ele regula a produção de uma proteína de mesmo nome que destrói esses receptores. Estudos demonstraram que a desativação desse gene leva à diminuição dos níveis de colesterol no sangue e ao risco de desenvolver doenças cardiovasculares.
Um tiro reduz o colesterol
Verve Therapeutics usa um substituto para umbase adenina (A) para guanina (G) em uma determinada região do gene PCSK9 para interromper a produção da proteína de mesmo nome. A droga consiste em RNA mensageiro (mRNA) e RNA guia (gRNA) embalados em uma nanopartícula lipídica (LDL). O medicamento é injetado através de uma veia no sangue. As nanopartículas são absorvidas pelas células do fígado, o feixe baseado em mRNA-gRNA escaneia o DNA e substitui uma das bases.
Ilustração artística da tecnologia Verve-101 em ação. Imagem: Verve Therapeutics
Experimentos com primatas mostraram que macacos,que receberam o medicamento, poucos dias após a injeção, o nível de colesterol no sangue diminuiu cerca de 60-70%. Ao mesmo tempo, o resultado alcançado foi mantido por pelo menos oito meses.
Efeitos a longo prazo da exposição ao Verve-101 em primatas: redução dos níveis basais (pré-tratamento) de proteína PCSK9 (esquerda) e colesterol (direita) no sangue. Imagem: Verve Therapeutics
Para ensaios clínicos de Fase I na VerveA terapêutica escolheu pessoas que foram diagnosticadas com uma doença genética chamada hipercolesterolemia familiar heterozigótica. Esta é uma mutação genética que suprime a expressão de receptores de lipoproteínas de baixa densidade e, portanto, níveis anormalmente altos de colesterol se acumulam no sangue.
A empresa explica sua escolha pela necessidadecuidado ao testar um novo método: os voluntários incluídos na primeira fase do ensaio já apresentam tendência à aterosclerose e a doenças cardíacas, justificando-se, portanto, uma terapia de risco. Se os testes forem bem-sucedidos, a empresa planeja expandir tanto a gama de genes que podem ser desativados quanto a gama de possíveis pacientes.
No futuro, esta abordagem poderá levar avacinação universal e não só contra a tendência ao desenvolvimento de aterosclerose, mas também, por exemplo, contra a diabetes. Ao mesmo tempo, a empresa observa que isso levará vários anos.
De referir que, até à data, nãoo método de tratamento baseado em CRISPR não foi aprovado para terapia de massa e é usado apenas em ensaios clínicos. Espera-se que a primeira decisão desse tipo seja tomada pelo regulador dos EUA (FDA) em 2023.
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