Problema de falta de órgão
O transplante de órgãos tem sido uma das histórias de sucesso fenomenal da medicina
Infelizmente, a comunidade de transplantes nãoconseguiu atender a demanda de órgãos de doadores. Certamente houve um aumento na disponibilidade de órgãos de doadores na última década. Mas isso se deve a um aumento no número de doadores "vivos" (principalmente rins e, em certa medida, fígado e pulmões) e ao uso cada vez mais frequente de órgãos de doadores de mortos, que há muitos anos eram considerados inúteis.
A lacuna entre a necessidade de órgãos e a disponibilidade de órgãos continua a aumentar, apesar da extensa educação pública sobre a doação de órgãos.
Mortes na lista de espera são 10pacientes por dia, e os tempos de espera dos pacientes para todos os principais órgãos continuam a aumentar. Isso leva os cientistas a procurar novas fontes de doadores de órgãos. Por exemplo, de animais. Foi bem-sucedido?
Experimentos de transplante de órgão animal
Transplante de órgãos de pessoa para pessoasó existe desde 1950, e os cientistas têm trabalhado em transplantes de órgãos de animais para humanos - xenotransplante - há quase o mesmo tempo. Nos anos 60, Keith Reemtsma fez experiências com o transplante de rins de chimpanzés para humanos. A maioria dos experimentos falhou em poucas semanas, mas uma mulher viveu por nove meses. A maioria das outras tentativas de xenotransplante, especialmente o coração e os pulmões, teve sucesso semelhante. Em 1984, em um dos mais famosos transplantes entre espécies, Leonard Bailey transplantou o coração de um babuíno em um bebê, Baby Faye. O coração falhou após 20 dias, mas um ano depois tornou-se a porta de entrada para o primeiro transplante de coração pediátrico de pessoa para pessoa. Em 2015, usando a engenharia genética, os cientistas, além de um coração de porco, preservaram um rim de babuíno vivo e em funcionamento por 136 dias.
Até agora, os transplantes interespécies não podiam ser sustentados indefinidamente. O fato é que o sistema imunológico humano é construído de forma a rejeitar corpos estranhos, no caso, órgãos.
Problemas surgem em exames laboratoriaisquando o sangue humano é bombeado através dos órgãos de um porco. De acordo com experiências com transplante de órgãos de porco realizadas pela Revivicor, que aliás criou a ovelha clonada Dolly e está agora a trabalhar activamente no campo de desenvolvimento lento do xenotransplante, a resposta imunitária é desencadeada por anticorpos naturais dirigidos contra o epítopo da galactose, ou a parte do porco células que determina se os anticorpos se ligam ou não. Portanto, a empresa está trabalhando para mudar esse epítopo adicionando trombomodulina humana, uma proteína que cobre esses epítopos, ao genoma do porco. Isso faz com que pareçam mais humanos e, portanto, menos propensos a serem rejeitados pelo corpo.
O desafio é atingir genesque são rejeitados pelo corpo humano e então encontrar maneiras de editá-los. O babuíno que sobreviveu ao transplante de coração estava tomando medicamentos imunossupressores intensos e morreu quando foi interrompido. Mas os cientistas não param de tentar.
Por que porcos?
Porcos são geneticamente distantes dos humanos, mas seus órgãostêm o mesmo tamanho e são fáceis de reproduzir, razão pela qual se tornaram um alvo para xenotransplante ou transplante de órgãos ou células não-humanos no corpo humano. Válvulas porcinas já foram utilizadas com sucesso em transplantes de coração.
Problema de transplante de órgão de porco
Órgãos de porco não são naturalmente compatíveis comcorpos humanos. Para torná-los mais apropriados, cientistas, como a startup chinesa de biotecnologia fundada pelo pioneiro da genética de Harvard, George Church, Ph.D., usaram CRISPR (agrupamento de repetições palindrômicas curtas regularmente interespaçadas) para fazer 42 modificações simultâneas em 13 genes de suínos. A Qihan Biotech tem feito experiências com vários editores de genoma desde sua fundação em 2017. Essa última versão, que ela chama de Pig 3.0, é a mais editada.
As mudanças são projetadas para prevenir rejeição imunológica, coagulação sanguínea, sangramento e infecção em receptores de transplantes.
Para que um rim, coração ou pulmão de porco possapara salvar a vida de uma pessoa, é necessário enganar o sistema imunológico da pessoa para que não reconheça que pertence a uma espécie diferente. É aqui que entra a tecnologia de edição de genes Crispr, permitindo aos pesquisadores fazer alterações direcionadas a um conjunto completo de genes em vários locais simultaneamente. A tecnologia CRISPR foi usada pela eGenesis para remover um grupo de vírus do genoma do porco que alguns temem entrar no corpo humano após o transplante. Eles agora também estão trabalhando para remover marcadores que identificam as células como estranhas, para que o sistema imunológico da pessoa não as rejeite.
A empresa relatou suas descobertas em Engenharia Biomédica Natural em 21 de setembro.
“Isto é uma demonstração de força”, disse oentrevista Future Human Jay Fishman, MD, diretor associado do programa de transplante do Massachusetts General Hospital, que não esteve envolvido no estudo. “Não temos órgãos suficientes para transplante. Agora temos as ferramentas para manipular órgãos de animais e tentar fazê-los funcionar.”
Dado o tamanho dos órgãos e funções semelhantes ahumanos, os porcos há muito são vistos como uma fonte promissora para transplantes de órgãos humanos. Mas existem dois obstáculos principais para a introdução de órgãos de suínos em humanos: a rejeição imunológica rápida e a possibilidade de infecção.
Existem moléculas na superfície das células suínaschamados antígenos, que parecem ser estranhos ao sistema imunológico humano. Como resultado, qualquer órgão de porco transplantado para um ser humano provocará uma resposta imunológica severa, levando à rejeição rápida. Válvulas cardíacas de porco geralmente são transplantadas em humanos há décadas, mas o tecido de porco é “fixado” com produtos químicos para que as células não estejam mais vivas.
No ano passado, os médicos superaram esse problema comimunidade quando eles transplantaram pela primeira vez pele de porco geneticamente modificada em uma vítima de queimadura. Os porcos foram criados especialmente para prevenir a rejeição da pele. Embora os enxertos de pele de porco devam ser temporários e eventualmente substituídos por pele do próprio corpo de uma pessoa, eles são vistos como um passo fundamental para os ensaios clínicos em humanos que usam órgãos inteiros de porco.
Outro obstáculo potencial paratransplante de órgãos de porcos para humanos é o fato de que os porcos contêm em seu DNA uma família de vírus congênitos conhecidos como retrovírus endógenos suínos, ou PERVs. Esses vírus podem ser transmitidos a humanos durante o transplante, mas seu risco para os humanos ainda não está claro.
Em 2017, Church e outros, incluindo Luhan Young,O Ph.D. de Church relatou o primeiro porco protótipo com CRISPR: um porco sem PERV. A segunda versão, Pig 2.0, teve alterações no sistema imunológico. Pig 3.0 (Pig 3.0) combina todas essas edições.
"Eles são muito saudáveis", disse o generalDiretor da Qihan Biotech. "Até agora, eles parecem normais em termos de fisiologia, fertilidade e fertilidade." De acordo com os exames de sangue, o fígado, o coração e os rins dos porcos editados estão funcionando normalmente.
A empresa com sede em Hangzhou produziu cerca de 2.000 cabeças de 3,0 porcos na China. Alguns foram autorizados a acasalar, e a prole resultante também carrega as mesmas modificações genéticas de seus pais.
Agora a questão é, é realmenteessas modificações tornam os órgãos de suínos mais adequados para transplante humano. “O salto de fé que temos de dar é que agora eles vão produzir órgãos que funcionam em humanos”, diz Fishman. "Mas ainda não sabemos."
Em geral, embora uma imagem clara de se é possívelos cientistas não têm. No entanto, o compromisso da Revivicor com os órgãos dos suínos é pessoal, observa a Smithsonian Magazine. Martina Rothblatt, fundadora da atual controladora Revivicor United Therapeutics, tem uma filha com hipertensão arterial pulmonar, uma doença pulmonar comumente fatal. A única maneira de curar isso é com um transplante, então ela gastou tempo e dinheiro em transplantes de órgãos e engenharia de tecidos. O Revivicor concentra-se no coração e no fígado, e não nos pulmões, porque os pulmões são mais afetados pelo sistema imunológico. Eles disseram que querem fazer o primeiro transplante de órgão completo de porco para humano em uma década.
O sonho de Rothblatt é que a Revivicor se torneuma “linha de montagem” de novos órgãos, para que “estejam sempre em abundância”, é apenas um sonho. Embora tenham sido feitos progressos significativos na forma como os órgãos mantêm a sua integridade, o transplante direto de porco para humano ainda está muito distante.
"Problemas imunológicos e fisiopatológicos,associado ao xenotransplante de suínos … são significativos e provavelmente refletem o fato de que 80 milhões de anos se passaram desde que os porcos e os humanos divergiram ao longo da escala evolutiva”, escreveu David K.S. Cooper, cirurgião do Instituto de Transplantes Thomas E. Starzl do Centro Médico da Universidade de Pittsburgh, em um artigo de 2012 sobre xenotransplante. “Portanto, nas palavras do [cientista alemão] Klaus Hammer, estamos tentando ‘superar a evolução’”.
Além dos problemas de imunidade listadosinfecções humanas e interespécies, os cientistas também precisam cruzar uma linha moral difícil. O transplante de coração de Bailey ainda é controverso e há preocupações tanto sobre o consentimento informado por parte do paciente quanto sobre o bem-estar dos animais. Grupos de defesa dos direitos dos animais, como seria de esperar, opõem-se à criação de animais com o propósito de colher os seus órgãos. De acordo com o MIT Technology Review, “A última vez que um médico transplantou um coração de porco para um ser humano foi na Índia, ele foi preso. por assassinato em 1996.
Teste de órgãos de animais
Antes que os órgãos de porco editados possamserão usados em humanos, eles devem primeiro ser testados em macacos, parentes humanos próximos. De acordo com Yang, a Qihan Biotech realizou "dezenas" de transplantes de órgãos de porco para macaco. A empresa dá atenção especial aos rins, pois a necessidade deles é muito alta, mas também realiza transplantes de múltiplos órgãos para estudar como vivem outros órgãos do porco em macacos. As recentes mudanças resultaram em respostas imunológicas menos severas em macacos do que em protótipos de suínos anteriores, disse Young. Ela se recusou a dizer quanto tempo os macacos transplantados sobreviveram.
Em 2016, pesquisadores do Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos anunciaram que conseguiram manter o coração de um porco vivo em um babuíno por mais de dois anos, quebrando todos os recordes anteriores.
Ian e Church também são co-fundadores da eGenesis.a empresa parceira Qihan Biotech em Boston, que produziu mais de 100 porcos editados, de acordo com a MIT Technology Review. Mas a pesquisa em macacos é cara e controversa nos Estados Unidos, e as regulamentações chinesas são mais propícias à pesquisa em primatas não humanos.
Fishman diz que o fato de os porcos pareceremsaudáveis e férteis e com ninhadas de tamanho normal é um bom sinal de que a manipulação genética não prejudicou os porcos. Mas o CRISPR não é perfeito: um de seus efeitos colaterais bem conhecidos é que ele pode fazer as chamadas alterações “fora do alvo” – ou seja, pode fazer alterações “fora do alvo”. mudanças não intencionais em outras partes do genoma. Algumas destas pequenas alterações no ADN são provavelmente inofensivas, mas outras podem ter consequências para a saúde.
Riscos e consequências
Quando Yang e sua equipe usaram sequenciamentogenoma procurando por efeitos fora do alvo em porcos editados, eles encontraram várias inserções e deleções não intencionais. Essas mudanças não intencionais ocorreram nos genes “não codificantes” daqueles que não contêm instruções para fazer as proteínas de que o corpo necessita. Os cientistas costumavam pensar nessa parte do genoma como "DNA lixo", mas agora eles entendem que essas áreas podem ter funções importantes.
Muhammad Mohiuddin, MD, diretorum programa de xenotransplante cardíaco da Escola de Medicina da Universidade de Maryland, que não participou do trabalho, alerta que extensas modificações genéticas podem levar a anormalidades em órgãos animais.
Ele também diz que para diferentes órgãos podediferentes modificações genéticas são necessárias. "Temos que ter cuidado para não alterar mais genes do que o absolutamente necessário para evitar riscos desconhecidos."
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