Ivan Sergeevich MoiseevGraduado pela Primeira Universidade Médica Estadual de São Petersburgo.
Desde 2013, os interesses científicos têm se concentrado emreduzir a mortalidade por complicações do transplante de células hematopoiéticas e doença do enxerto contra o hospedeiro. Desde 2015, ele se tornou o chefe do Departamento de Hematologia e Transplante para Adultos do Instituto de Pesquisa do DogiT em homenagem. R. M. Gorbachev. Desde 2017, ele trabalha como vice-diretor de ciência do Instituto de Pesquisa do DoGiT em homenagem a V.I. R. M. Gorbachev. Em 2019, defendeu sua tese de doutorado sobre o tema prevenção e tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro. Desde 2021 - Professor do Departamento de Oncologia, Hematologia e Transplantologia da Universidade. IP Pavlova.
Autor e co-autor de mais de 100 publicações abrangendovários aspectos da hematologia clínica e transplante de células-tronco hematopoiéticas. Ele é um membro ativo da Associação Europeia de Transplante de Medula Óssea (EBMT) e Secretário do Grupo de Trabalho sobre Complicações em Transplantes.
"CAR-T é usado em situações onde não há alternativa"
- No Instituto de Pesquisa. Gorbacheva inicia a introdução de um novo tipo de terapia contra o câncer - CAR-T. Conte-nos qual é a sua essência e para que diagnósticos é utilizada?
-Passamos por todas as etapas de validação e este ano começa o teste clínico do método - trataremos os pacientes como parte de um projeto conjunto com o N.N. N.N. Petrov.
A tecnologia é baseada em geneticamentecélulas modificadas do próprio paciente. A modificação genética envolve a combinação de uma proteína de células B humanas e uma segunda proteína de células T humanas, além de uma proteína de reforço adicional. Tal estrutura tripla não existe na natureza.
Esta tecnologia foi desenvolvida pela primeira vez em Israelno início da década de 1990, mas só encontrou uso clínico nos últimos cinco anos, porque o fator-chave foi a presença dessa proteína de aumento de sinal, que permitiu que as células T funcionassem em todo o seu potencial. Todas as outras modificações anteriores não foram clinicamente muito eficazes.
Esquema de trabalho da terapia CAR-T. Fonte: cancer.gov
O problema desta terapia é queAs células T dirigidas contra um alvo matam a célula alvo em qualquer caso, mesmo que seja normal e apenas potencialmente perigoso. Portanto, a limitação desta terapia hoje é o chamado efeito off-target, quando ocorre neurotoxicidade em relação aos tecidos normais do paciente. E aqui são justamente os tumores de células B que se destacam - leucemia e linfomas, porque mesmo que a droga destrua todas as células B do paciente, o paciente conseguirá sobreviver (transfusões de sangue e imunoglobulinas ajudarão) e se recuperar com saúde células.
Se falamos de tumores sólidos - por exemplo,câncer do trato gastrointestinal, células epiteliais humanas são encontradas em todos os lugares. E se uma droga direcionada atacar todas as células epiteliais do corpo, resultará em choque tóxico. Portanto, hoje há uma faixa bastante estreita de alvos para os quais isso é possível para a tecnologia atual.
tumores sólidos- crescimento sólido e claramente limitado depróprio tecido maduro (diferenciado) ou tecido imaturo (rudimentar, indiferenciado). Eles podem aparecer em qualquer um dos órgãos internos ou sistemas orgânicos. Existem benignos e malignos.
Hemoblastoses- doenças tumorais (neoplásicas) do tecido hematopoiético e linfático. Eles são divididos em doenças sistêmicas - leucemia, e também regionais - linfomas.
Para quais pacientes esse tratamento será aplicado?
— Nossa primeira etapa do projeto está relacionada a pacientes adultos. Para as crianças de hoje, a terapia é usada no Instituto Dima Rogachev em Moscou (NMIC DGOI em homenagem a Dmitry Rogachev - "High Tech").
- Como a terapia é introduzida no corpo - é uma injeção, uma pílula ou algo assim?
“Trata-se de um pequeno sachê para infusão intravenosa, que costuma conter cerca de 100-200 mililitros de uma suspensão dessas células e é administrado por via intravenosa.
- E este é um procedimento único?
-Existem descrições de aplicações repetidas de células, mas ainda são bastante limitadas.
— Como as chances de sucesso do tratamento aumentam com essa terapia, como a taxa de sobrevivência dos pacientes muda?
— A terapia CAR-T é usada em situações em quequando não há alternativa. Ou seja, para situações de recidiva e doenças refratárias. Quando não há outra maneira de obter o efeito. Portanto, do ponto de vista da redução da massa tumoral, este é praticamente um método que salva a vida de alguns pacientes que apresentam essas formas de tumores malignos. Por outro lado, sabe-se agora que pelo menos a segunda geração de células CAR-T requer maior consolidação do efeito com transplante de medula óssea.
Forma refratária da doença- uma forma da doença que não pode ser tratada (em oncologia e hematologia, isso geralmente significa insensibilidade à quimioterapia).
— Ou seja, para os pacientes a quem será prescrito esse método em um futuro próximo, essa é a última esperança?
— Sim, de fato é. Mas não se pode dizer que este é um método completamente seguro. Portanto, é usado apenas em situações em que não há outras alternativas de tratamento mais seguras.
- Você já mencionou complicações: como elas serão tratadas e já existe uma terapia adequada?
— A neurotoxicidade não é a única complicaçãoterapia com células geneticamente modificadas. Há também a síndrome de liberação de citocinas - agora com o advento do COVID-19, quase todo mundo conhece essa síndrome. Mas, em geral, o próprio termo apareceu no contexto de estudos clínicos de células CAR-T. Antes disso, pensava-se que era apenas febre, uma combinação de toxicidade. Foi identificada como uma síndrome separada após o início da pesquisa com células CAR-T. Foi identificada uma ligação clara com a introdução de células, o momento de aparecimento destes sintomas era sempre o mesmo e os sintomas tinham um determinado espectro.
Síndrome de liberação de citocinas (SRC)é um conjunto de sintomas que podemdesenvolvem-se como efeito colateral de certos tipos de imunoterapia, especialmente aquelas que envolvem linfócitos T. A síndrome ocorre quando as células imunológicas são ativadas e liberam quantidades significativas de citocinas no corpo.
Citocinassão pequenas proteínas que funcionam comomensageiros celulares e direcionando a resposta imunológica do corpo. No entanto, altos níveis de citocinas podem desencadear um aumento da resposta inflamatória no corpo. Pode causar danos e perturbar várias funções do corpo. Em casos graves, a SRC pode levar à falência de múltiplos órgãos e até à morte.
A neurotoxicidade é uma variante particular da síndromea liberação de citocinas, em que a base de todos os problemas que ameaçam a vida é o aumento da permeabilidade vascular devido à produção excessiva de várias proteínas (causando um aumento da resposta inflamatória no organismo) por essas células geneticamente modificadas. O resultado final é que a permeabilidade vascular aumenta e o fluido dos vasos sanguíneos passa para os órgãos, ocorre edema, em particular o inchaço do cérebro. Esses problemas estão presentes em 50 a 80% dos pacientes, dependendo de qual variante do construto de células CAR-T é usada na terapia. Já existem recomendações internacionais para o tratamento desta síndrome, a sequência de ações para esta complicação foi determinada. Em princípio, esta situação é trabalhada muito bem.
“Tratar milhares de pacientes por ano—um quarto do orçamento de São Petersburgopara a saúde"
— Quanto custa este procedimento para um paciente e quem o financia agora?
— Hoje na Rússia não háNenhum produto de terapia celular CAR-T foi registrado. A estimativa preliminar do custo do primeiro produto, que um fabricante estrangeiro está preparando agora para registro na Rússia, é de 21 milhões de rublos. Naturalmente, ainda não existem instrumentos financeiros que proporcionem um tratamento tão dispendioso. O programa que estamos planejando é uma etapa de pesquisa acadêmica, não é um produto comercial.
Alternativa à produção industrial -produção de CAR-T em laboratórios especializados. Este caminho, por exemplo, tem sido trilhado por alguns países europeus que não têm meios para pagar a produção fabril. As células criadas como parte de tais projetos custam cerca de 10 vezes menos que as de fábrica.
Duvido que tenhamos um orçamento comparável aoo mesmo que é gasto em CAR-Ts de fábrica nos EUA e em alguns países europeus. Muito provavelmente, é a opção de produzir células em laboratórios especialmente certificados que é mais adequado para nós - por exemplo, como na Espanha, onde uma versão não comercial e produzida localmente desta terapia foi desenvolvida e usada.
Por isso, esperamos muitoo apoio de filantropos para apoiar esta pesquisa e fornecer suprimentos. No caso do nosso projeto, o paciente não pagará, mas, por outro lado, é impossível atrair fontes estaduais de financiamento porque são tecnologias não registradas, e muitos insumos para produção não possuem registro estadual para uso médico.
- E se falarmos de um futuro hipotético: existe alguma chance de o Estado de alguma forma subsidiar esse tipo de terapia para os pacientes?
- Aparentemente, ao longo do tempo haverá um número limitado denúmero de cotas. Mas é impossível cobrir a necessidade de todos os pacientes à custa do orçamento de saúde existente. Para uma das reuniões, calculei quanto volume seria necessário a preços atuais. Se você comprar aos preços dos produtores da fábrica, este é um quarto do orçamento anual de São Petersburgo para assistência médica. Se for decidida a produção local em laboratórios especiais, sim, essa terapia estará disponível para todos que dela precisarem: cerca de mil pacientes por ano precisam de tratamento.
- Você disse: "mil pacientes por ano." São adultos e crianças?
- Sim, crianças e adultos, mas mais aindapacientes adultos. Porque o tratamento desses grupos de doenças em crianças é mais eficaz do que em adultos. Com o tratamento padrão, eles são mais propensos a serem completamente curados e, em adultos, devido à diferente biologia do tumor, a probabilidade de cura completa dos tipos iniciais de terapia é muito menor.
"A terapia direcionada pode ser menos eficaz do que a quimioterapia convencional"
- Se falarmos em geral sobre os tipos de terapia contra doenças oncológicas. A medicina está agora se afastando da quimioterapia para métodos direcionados?
- Na verdade, este é um processo contínuo -a transição para técnicas direcionadas, que começou ativamente há cerca de 10 anos, quando novos medicamentos começaram a aparecer. Em algumas situações, a terapia direcionada não é tão eficaz quanto a quimioterapia clássica. E não se pode dizer que é sempre menos tóxico, tem um perfil de complicações conhecido, que deixa claro como lidar com isso.
Outra coisa é que realmente existem nosologias,onde os sucessos são muito grandes e onde é possível abandonar completamente, por exemplo, os métodos de tratamento tóxicos e realizar terapia ambulatorial. Um grande avanço há cinco anos foi o surgimento da terapia não tóxica para linfomas. Surgiram inibidores de checkpoint, pelos quais James Allison e Tasuko Honjo receberam o Prêmio Nobel de Medicina em 2018.
Os inibidores de checkpoint são usados emterapia anti-câncer. Os tumores usam moléculas especiais – chamadas de checkpoints de resposta imune – para se proteger do sistema imunológico do corpo. Com a ajuda de inibidores, os médicos ativam o sistema imunológico, direcionando suas células para combater os tumores.
Hoje existe uma vasta gama de nosologiasou variantes genéticas de nosologias que permitem que esse tipo de tratamento seja utilizado com a cura de mais da metade dos pacientes, pelo menos, ou com a obtenção de uma resposta profunda do tumor. No entanto, a terapia com inibidores de checkpoint tem efeitos colaterais muito limitados, o que significa que é um tratamento ambulatorial administrado uma vez por mês ou a cada duas semanas, dependendo da opção.
— Os pacientes podem receber terapia direcionada gratuitamente na Rússia hoje?
- Sim, como diagnóstico, está incluído no programaseguro de saúde obrigatório. Mas, é claro, é preciso entender que nenhum sistema de saúde no mundo pode dar ao luxo de fornecer a todos todas as opções de tratamento. Temos que diferenciar: em algum lugar estocasticamente, ou seja, aleatoriamente, em algum lugar os benefícios para a saúde são levados em consideração, escolhendo a relação custo/efeito mais adequada. Ou seja, por exemplo, quando os mesmos inibidores de checkpoint apareceram, em alguns países europeus eles não passaram na qualificação para a relação de benefícios e custos econômicos.
- E, ao que parece, eles não usam essas drogas?
— No âmbito dos programas estataissaúde em alguns países não é. Existem muito poucos estados onde todas as opções de terapia são suportadas em geral. O principal problema é este: agora é importante que o fabricante do medicamento prove que o medicamento funciona em princípio. Mas, na realidade, isso significa que a vida útil pode ser estendida por apenas alguns meses - e isso ainda é considerado o sucesso dos estudos clínicos, enquanto a cura do paciente não funcionará. Mas não se pode dizer que seja benéfico para o sistema de saúde pagar 5 ou 10 milhões de rublos para que uma pessoa viva mais algumas semanas. Essa questão ética existe para todos os sistemas de saúde do mundo, mesmo os mais ricos.
Os fabricantes de medicamentos têm o suficientemostrar essa diferença entre placebo e medicamento em relação a alguma nosologia para obter autorização de comercialização e iniciar a comercialização do medicamento. A comunidade acadêmica, por sua vez, tenta curar o paciente. E para isso é necessária toda uma série de medidas.
Na última palestra que preparei,chamou de "trajetória do paciente" dos tratamentos existentes. É necessário determinar as propriedades biológicas de seu tumor, a quais drogas potenciais ele pode ser sensível, quais combinações e quais métodos de tratamento consecutivos aplicar. Isso é tudo que as empresas farmacêuticas não fazem hoje.
— Esses estudos são realizados na Rússia?
— Sim, claro, incluindo o Instituto de Pesquisa. Gorbacheva realiza um número bastante grande desses estudos: tanto separadamente conosco quanto em cooperação com outros centros oncológicos.
“Esta é uma utopia - uma história que podemos fornecer a nós mesmos com tudo”
— E onde, se falamos de geografia, são produzidos medicamentos para terapia direcionada? A indústria farmacêutica está fazendo isso na Rússia?
-Em geral, foi aprovada uma lei declarando que todos os estrangeirosos medicamentos devem ser embalados na Federação Russa. Portanto, formalmente, nós mesmos produzimos tudo muito bem. Outra coisa é que a própria substância é produzida fora da Rússia. E devemos entender que, em geral, nenhum país do mundo se abastece totalmente de medicamentos produzidos no estado, portanto, isso é uma utopia - uma história que podemos nos fornecer com tudo. De qualquer forma, este é um ambiente competitivo, e alguns medicamentos são desenvolvidos e produzidos em um país, outros em outro. E é muito importante que haja acesso gratuito a todos os métodos de tratamento. O problema das medidas restritivas se traduz no fato de que o turismo médico para a Turquia é 30% mais barato do que para a Rússia. Simplesmente porque todas as drogas importadas para o nosso país passam pela fase de taxas alfandegárias, e isso não existe na Turquia.
— E se ainda se trata de produção: somos capazes de produzir essas drogas? É possível que alguma clínica nos EUA use nosso medicamento direcionado?
“Bem, isso ainda não aconteceu. Mas agora existem vários bons exemplos na fase de ensaios clínicos, posso dizer que existem até 10 exemplos na Rússia.
Mas é melhor que zero.E se voltarmos às medidas de proteção: como você se sente sobre a regra do “segundo extra”? Como isso pode afetar, em primeiro lugar, os pacientes e o nível de confiança em nossa medicina?
- Posso dizer que o nível de confiança ainda éestá crescendo, inclusive do lado do turismo médico, por exemplo, no ano passado tivemos um paciente da China. Mas não sou contra genéricos ou biossimilares, principalmente se forem bem feitos. Trabalhamos com genéricos há muitos anos e não vimos nada de ruim em termos de efeitos colaterais da maioria dos medicamentos. Outra coisa é que a eficiência é muitas vezes significativamente menor, mas é impossível provar isso. Portanto, incluindo nossa clínica, participamos ativamente de programas quando estamos tentando chamar a atenção do governo para os problemas do tratamento infantil, o uso de medicamentos genéricos para crianças com câncer. Às vezes, essas substituições são acompanhadas por alguma deterioração nos resultados do tratamento, mas não há mecanismos para retirar genéricos de baixa qualidade do mercado.
- Mas pelo que entendi, com a regra do “segundo extra”, tanto os pacientes quanto o médico simplesmente não têm escolha ...
- Em vez disso, deve haver uma decisão sobre o estadonível sobre a necessidade de criar uma lista estratégica de medicamentos, cuja qualidade deve ser controlada. Porque não se pode dizer que antes mesmo do paciente ter escolha: a assistência oncológica pertence basicamente à categoria da medicina gratuita estatal. Uma porcentagem muito pequena de pessoas pode pagar os cuidados oncológicos do seu próprio bolso hoje. Quem pode pagar a terapia por 21 milhões de rublos, como no caso do CAR-T?
“Leva pelo menos cinco anos para introduzir um novo método de tratamento”
— Como a caridade ajuda na pesquisa hoje?
- Financia cerca de metade de todas as pesquisasno campo do tratamento do câncer. E há vários problemas aqui. Primeiro, a pesquisa acadêmica envolve várias etapas. O diagnóstico requer métodos e estudos que ainda não possuem certificados de registro. Ou seja, não podemos gastar com eles o dinheiro que o Estado aloca. Como esses métodos aparecem muito rapidamente - em 2-3 anos, a abordagem do diagnóstico moderno de tumores malignos muda drasticamente - os fabricantes desses reagentes não estão interessados em registrar seu produto, percorrendo esse longo caminho que leva cerca de um ano ou mais. Assim, a única opção é a caridade.
Em segundo lugar, ainda são drogas que podemser usado fora do escopo das indicações registradas, para novas indicações, ou é uma história tão rara que os fabricantes de medicamentos simplesmente não registram certas indicações: não é economicamente lucrativo para eles. E, neste caso, também não podemos usar dinheiro público.
REFERÊNCIA
Fundação de caridade AdVitadesde 2002, ela ajuda adultos e crianças em tratamento de câncer em clínicas de São Petersburgo e departamentos de oncologia de hospitais.
A tarefa da fundação é tornar o tratamento modernodisponível para qualquer pessoa, independentemente da idade, nível de renda, prognóstico médico. Ajudamos em todas as etapas: desde o diagnóstico até a finalização do tratamento. A AdVita custeia diagnósticos, medicamentos, busca e ativação de doadores de medula óssea, equipamentos, reagentes e consumíveis para clínicas e apoia pesquisas científicas.
Você também pode ajudar os cientistas russos a desenvolver novos tipos de terapia e, como resultado, salvar milhares de vidas:
EU QUERO AJUDAR
- Como é a introdução de novos métodos, se falamos de terapias para doenças oncológicas: do laboratório ao médico específico que aplicará o novo método?
— Existem dois tipos de clínicas — acadêmicas ecuidados de saúde municipais. Este último, de acordo com as ordens vigentes, não pode iniciar nenhuma pesquisa por si mesmo. Portanto, eles trabalham dentro dos padrões de tratamento e diretrizes clínicas existentes. Clínicas acadêmicas, ou seja, instituições científicas e educacionais, podem iniciar pesquisas. E os resultados de suas pesquisas podem então formar a base das recomendações nacionais, que devemos atualizar a cada dois anos. Já com base nessas recomendações, as clínicas municipais aplicam um novo método de tratamento, que tem demonstrado grande eficácia. Como um pequeno número de estudos acadêmicos está sendo realizado na Rússia, os resultados dos grupos de trabalho americanos e europeus são mais divulgados, que também são incluídos nas recomendações clínicas e nos padrões de tratamento.
— Como é organizada a comunicação entre os desenvolvedores?tratamentos e praticantes? Um médico condicional de Samara pode ligar para São Petersburgo e perguntar: estou usando sua terapia, algo está errado comigo, o que devo fazer?
- Em geral, estamos tentando chegar a essa opção ecriar grupos de trabalho sobre problemas específicos na área de oncologia e hematologia, onde a comunicação fosse aberta entre todas as partes envolvidas. Porque é um fato conhecido para qualquer campo da atividade humana: quanto mais comunicações, melhor o resultado.
- E quanto tempo leva para um ciclo completo desde o início do desenvolvimento da terapia até sua implementação?
- Pelo menos - cerca de cinco anos, porque agora,é claro que os tratamentos são aprovados simplesmente pelas taxas de resposta, mas, na maioria das vezes, o padrão é estimar a proporção de pacientes em que o tumor não progride após 2 a 5 anos. Assim, você precisa esperar, observar os pacientes e determinar a eficácia deste ou daquele método.
— Quais áreas do tratamento do câncer podem ser chamadas de mais promissoras?
- Está claro que novas drogas aparecerão.A próxima geração de medicamentos será baseada na ativação das capacidades do próprio sistema imunológico de uma pessoa, e isso já está acontecendo. Todos os anos, literalmente, temos um novo medicamento para algum tipo de doença que usa um mecanismo baseado em ajudar as células imunológicas a lidar com a doença. E, claro, a modificação genética de várias células do corpo humano será usada mais ativamente.
— Qual é o papel da ciência russa nesses desenvolvimentos?
- O papel de um participante muito sério de recuperação no processo.
Como você chamaria sua missão profissional?
— Quando eu fui para a faculdade, eu tinha umde idéias tão fantásticas: tentar superar completamente o câncer. E então, quando comecei a trabalhar, percebi que isso era uma utopia completa. Mas em algumas áreas acaba por levar este problema um pouco mais longe. E, talvez, dê prazer, mas, é claro, qualquer pessoa em qualquer profissão lhe dirá que 90-95% da vida é um trabalho rotineiro.
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