Ivan Sergheevici MoiseevA absolvit Prima Universitate Medicală de Stat din Sankt Petersburg, care poartă numele.
Din 2013, s-au concentrat interesele științificereducerea mortalității cauzate de complicațiile transplantului de celule hematopoietice și ale bolii grefă contra gazdă. Din 2015, a devenit șeful Departamentului de Hematologie și Transplant pentru Adulți din cadrul Institutului de Cercetare DogiT care poartă numele. R. M. Gorbacheva. Din 2017, lucrează ca director adjunct pentru știință al Institutului de Cercetare al DoGiT, numit după V.I. R. M. Gorbacheva. În 2019, și-a susținut teza de doctorat pe tema prevenirii și tratamentului bolii grefă contra gazdă. Din 2021 - Profesor al Departamentului de Oncologie, Hematologie și Transplantologie din cadrul Universității. I.P. Pavlova.
Autor și coautor a peste 100 de publicații care acoperădiverse aspecte ale hematologiei clinice și transplantului de celule stem hematopoietice. Este membru activ al Asociației Europene pentru Transplantul de Măduvă Osoasă (EBMT) și secretar al Grupului de Lucru pentru Complicațiile Transplantului.
„CAR-T este folosit în situațiile în care nu există alternativă”
- La Institutul de Cercetare. Gorbacheva începe introducerea unui nou tip de terapie împotriva cancerului - CAR-T. Spune-ne care este esența sa și pentru ce diagnostice se folosește?
—Am trecut de toate etapele de validare, iar anul acesta începe testarea clinică a metodei - vom trata pacienții ca parte a unui proiect comun cu N.N. N.N. Petrov.
Tehnologia se bazează pe geneticcelulele modificate ale pacientului însuși. Modificarea genetică implică combinarea unei proteine din celulele B umane și a uneia doua proteine din celulele T umane, plus o proteină suplimentară de stimulare. O astfel de structură triplă nu există în natură.
Această tehnologie a fost dezvoltată pentru prima dată în Israella începutul anilor 1990, dar a găsit o utilizare clinică doar în ultimii cinci ani, deoarece factorul cheie a fost prezența acestei proteine de creștere a semnalului, care a permis celulelor T să funcționeze la potențialul lor maxim. Toate celelalte modificări înainte de aceasta nu au fost foarte eficiente din punct de vedere clinic.
Schema de lucru a terapiei CAR-T. Sursa: cancer.gov
Problema cu această terapie este căCelulele T îndreptate împotriva unei ținte ucid celula țintă în orice caz, chiar dacă este normal și numai potențial periculos. Prin urmare, limitarea acestei terapii astăzi este așa-numitul efect off-target, când neurotoxicitatea apare în raport cu țesuturile normale ale pacientului. Și aici ies în evidență tocmai tumorile cu celule B - leucemie și limfoame, pentru că, chiar dacă medicamentul distruge toate celulele B ale pacientului, pacientul va putea supraviețui acestui lucru (transfuziile de sânge și imunoglobulinele vor ajuta) și se va recupera cu sănătoși. celule.
Dacă vorbim despre tumori solide - de exemplu,cancer al tractului gastrointestinal, celulele epiteliale umane se găsesc peste tot. Și dacă un medicament țintit atacă toate celulele epiteliale ale corpului, va avea ca rezultat șoc toxic. Prin urmare, astăzi există o gamă destul de restrânsă de ținte pentru care acest lucru este posibil pentru tehnologia actuală.
tumori solide- creştere solidă, clar limitată dinpropriul tesut matur (diferentiat) sau imatur (rudimentar, nediferentiat). Ele pot apărea în oricare dintre organele interne sau sistemele de organe. Există benigne și maligne.
Hemoblastoze- boli tumorale (neoplazice) ale tesutului hematopoietic si limfatic. Ele sunt împărțite în boli sistemice - leucemie, precum și regionale - limfoame.
Pentru ce pacienți va fi utilizat acest tratament?
— Prima noastră etapă a proiectului este legată de pacienții adulți. Pentru copiii de astăzi, terapia este utilizată la Institutul Dima Rogachev din Moscova (NMIC DGOI numit după Dmitry Rogachev - „High Tech”).
- Cum se introduce terapia în organism - este o injecție, o pastilă sau ceva?
„Acesta este un mic plic pentru perfuzie intravenoasă, care de obicei conține aproximativ 100-200 de mililitri dintr-o suspensie a acestor celule și se administrează intravenos.
- Și aceasta este o procedură unică?
-Există descrieri ale aplicațiilor celulare repetate, dar acestea sunt încă destul de limitate.
— Cum cresc șansele unui rezultat de tratament de succes cu această terapie, cum se modifică rata de supraviețuire a pacienților?
— Terapia CAR-T este utilizată în situaţiile în carecând nu există alternativă. Adică pentru situații de recidivă și boli refractare. Când nu există altă cale de a obține efectul. Prin urmare, din punctul de vedere al obținerii unei reduceri a masei tumorale, aceasta este practic o metodă salvatoare pentru unii pacienți care au aceste forme de tumori maligne. Pe de altă parte, acum se știe că cel puțin a doua generație de celule CAR-T necesită o consolidare suplimentară a efectului cu transplant de măduvă osoasă.
Forma refractară a bolii- o formă a bolii care nu poate fi tratată (în oncologie și hematologie, aceasta înseamnă cel mai adesea insensibilitate la chimioterapie).
— Adică pentru pacienții cărora li se va prescrie această metodă în viitorul apropiat, aceasta este ultima speranță?
— Da, de fapt este. Dar nu se poate spune că aceasta este o metodă complet sigură. Prin urmare, se folosește numai în situațiile în care nu există alte alternative de tratament mai sigure.
- Ați menționat deja complicații: cum vor fi tratate și există deja o terapie adecvată?
— Neurotoxicitatea nu este singura complicațieterapie cu celule modificate genetic. Există și sindromul de eliberare de citokine - acum, odată cu apariția COVID-19, aproape toată lumea știe despre acest sindrom. Dar, în general, termenul în sine a apărut în contextul studiilor clinice ale celulelor CAR-T. Înainte de aceasta, se credea că este doar o febră, o combinație de toxicitate. A fost identificat ca un sindrom separat după ce a început cercetarea celulelor CAR-T. S-a identificat o legătură clară cu introducerea celulelor, momentul apariției acestor simptome a fost întotdeauna același, iar simptomele aveau un anumit spectru.
Sindromul de eliberare de citokine (CRS)este un set de simptome care potse dezvoltă ca efect secundar al anumitor tipuri de imunoterapie, în special a celor care implică limfocitele T. Sindromul apare atunci când celulele imune devin activate și eliberează cantități semnificative de citokine în organism.
Citokinesunt proteine mici care funcționează camesageri celulari și direcționând răspunsul imun al organismului. Cu toate acestea, nivelurile ridicate de citokine pot declanșa un răspuns inflamator crescut în organism. Poate provoca rău și poate perturba o serie de funcții ale corpului. În cazurile severe, CRS poate duce la insuficiență de organe multiple și chiar la moarte.
Neurotoxicitatea este o variantă particulară a sindromuluieliberarea de citokine, în care baza tuturor problemelor care pun viața în pericol este creșterea permeabilității vasculare din cauza producției excesive de diferite proteine (care provoacă un răspuns inflamator crescut în organism) de către aceste celule modificate genetic. Rezultatul final este că permeabilitatea vasculară crește și lichidul din vasele de sânge trece în organe, apare edem, în special umflarea creierului. Aceste probleme sunt prezente la 50-80% dintre pacienți, în funcție de varianta construcției celulelor CAR-T care este utilizată în terapie. Există deja recomandări internaționale pentru tratamentul acestui sindrom, iar succesiunea acțiunilor pentru această complicație a fost determinată. În principiu, această situație este rezolvată destul de bine.
„Tratam mii de pacienți pe an...un sfert din bugetul Sankt Petersburguluipentru asistență medicală"
— Cât costă această procedură pentru un pacient și cine o finanțează acum?
— Astăzi în Rusia nu existăNu au fost înregistrate produse de terapie celulară CAR-T. O estimare preliminară a costului primului produs, pe care un producător străin îl pregătește în prezent pentru înregistrare în Rusia, este de 21 de milioane de ruble. Desigur, nu există încă instrumente financiare care să ofere un tratament atât de costisitor. Programul pe care îl planificăm este o etapă a cercetării academice, nu este un produs comercial.
Alternativă la producția din fabrică -producerea CAR-T în laboratoare specializate. Această cale, de exemplu, a fost luată de unele țări europene care nu au mijloacele de a plăti pentru producția din fabrică. Celulele create ca parte a unor astfel de proiecte costă de aproximativ 10 ori mai puțin decât cele din fabrică.
Mă îndoiesc că vom obține un buget comparabil cula fel cu ceea ce se cheltuiește pe CAR-T-uri din fabrică în SUA și în unele țări europene. Cel mai probabil, este varianta de a produce celule în laboratoare special certificate care este mai potrivită pentru noi - de exemplu, ca în Spania, unde a fost dezvoltată și utilizată o versiune necomercială și produsă local a acestei terapii.
Prin urmare, așteptăm cu mare nerăbdaresprijinul filantropilor pentru a sprijini această cercetare și a furniza provizii. În cazul proiectului nostru, pacientul nu va plăti, dar, pe de altă parte, este imposibil să atragem surse de finanțare de stat deoarece acestea sunt tehnologii neînregistrate, iar multe consumabile pentru producție nu au înregistrare de stat pentru uz medical.
- Și dacă vorbim despre un viitor ipotetic: există șanse ca statul să subvenționeze cumva acest tip de terapie pentru pacienți?
- Aparent, în timp va fi un limitatnumărul de cote. Dar este imposibil să acoperiți nevoia tuturor pacienților în detrimentul bugetului de sănătate existent. Pentru una dintre întâlniri, am calculat cât volum ar fi necesar la prețurile curente. Dacă cumpărați la prețurile producătorilor din fabrici, acesta este un sfert din bugetul anual al Sankt-Petersburgului pentru îngrijirea sănătății. Dacă se ia o decizie asupra producției locale în laboratoare speciale, atunci da, această terapie va fi disponibilă tuturor celor care au nevoie de ea: aproximativ o mie de pacienți pe an necesită tratament.
- Ai spus: „o mie de pacienţi pe an”. Este atât adulți, cât și copii?
- Da, copii și adulți, dar mai mult încăpacienţi adulţi. Pentru că tratamentul acestor grupe de boli la copii este mai eficient decât la adulți. Cu tratamentul standard, este mai probabil să se vindece complet, iar la adulți, din cauza biologiei diferite a tumorii, probabilitatea unei vindecări complete de la tipurile inițiale de terapie este mult mai mică.
„Terapia țintită poate fi mai puțin eficientă decât chimioterapia convențională”
- Dacă vorbim în general despre tipurile de terapie împotriva bolilor oncologice. Se îndepărtează acum medicina de la chimioterapie către metode țintite?
- De fapt, acesta este un proces continuu -trecerea la tehnici țintite, care a început în mod activ în urmă cu aproximativ 10 ani, când au început să apară noi medicamente. În unele situații, terapia țintită nu este la fel de eficientă ca chimioterapia clasică. Și nu se poate spune că este întotdeauna mai puțin toxic; are un profil cunoscut de complicații, care este clar cum să se ocupe.
Un alt lucru este că există într-adevăr nosologii,unde succesele sunt foarte mari și unde este posibil să se îndepărteze complet, de exemplu, de la metodele de tratament toxice și să se efectueze terapie în ambulatoriu. O astfel de descoperire în urmă cu cinci ani a fost apariția terapiei non-toxice pentru limfoame. Au apărut inhibitori ai punctelor de control, pentru care James Allison și Tasuko Honjo au primit Premiul Nobel pentru Medicină în 2018.
Inhibitorii punctelor de control sunt utilizați înterapie anti-cancer. Tumorile folosesc molecule speciale – numite puncte de control al răspunsului imun – pentru a se proteja de sistemul imunitar al organismului. Cu ajutorul inhibitorilor, medicii activează sistemul imunitar, direcționând celulele acestuia pentru a lupta împotriva tumorilor.
Astăzi există o gamă largă de nosologiisau variante genetice de nosologii care permit folosirea acestui tip de tratament cu o vindecare a mai mult de jumatate dintre pacienti, cel putin, sau cu realizarea unui raspuns profund din tumora. Cu toate acestea, terapia cu inhibitori ai punctelor de control are efecte secundare foarte limitate, ceea ce înseamnă că este un tratament ambulatoriu administrat o dată pe lună sau o dată la două săptămâni, în funcție de opțiune.
— Pacienții pot primi gratuit terapie țintită în Rusia astăzi?
- Da, ca și diagnosticul, este inclus în programasigurarea obligatorie de sanatate. Dar, desigur, trebuie să înțelegem că niciun sistem de sănătate din lume nu își poate permite să ofere tuturor opțiunile de tratament. Trebuie sa facem diferenta: undeva stocastic, adica aleatoriu, undeva se iau in calcul beneficiile pentru sanatate, alegand cel mai adecvat raport cost/efect. Adică, de exemplu, când au apărut aceiași inhibitori ai punctelor de control, în unele țări europene nu au trecut de calificarea pentru raportul dintre beneficii și costuri economice.
- Și, se pare, ei nu folosesc aceste medicamente?
— În cadrul programelor de statasistența medicală în unele țări nu este. Există foarte puține state în care toate opțiunile de terapie sunt acceptate în general. Problema principală este aceasta: acum este important ca producătorul medicamentului să demonstreze că medicamentul funcționează în principiu. Dar, în realitate, aceasta înseamnă că durata de viață poate fi prelungită cu doar câteva luni - și acest lucru este încă considerat succesul studiilor clinice, în timp ce vindecarea pacientului nu va funcționa. Dar nu se poate spune că este benefic ca sistemul de sănătate să plătească 5 sau 10 milioane de ruble pentru ca o persoană să trăiască câteva săptămâni mai mult. Această problemă etică există pentru toate sistemele de sănătate din lume, chiar și pentru cele mai bogate.
Producătorii de medicamente au suficientarată această diferență între un placebo și un medicament în raport cu o anumită nosologie pentru a obține autorizații de introducere pe piață și a începe vânzarea medicamentului. Comunitatea academică, la rândul ei, încearcă să vindece pacientul. Și pentru a face acest lucru, este nevoie de o întreagă gamă de măsuri.
În ultima prelegere pe care am pregătit-o, noinumită „traiectoria pacientului” a tratamentelor existente. Este necesar pentru a determina proprietățile biologice ale tumorii sale, la ce potențiale medicamente poate fi sensibilă, ce combinații și ce metode de tratament consecutive să aplice. Asta e tot ce nu fac companiile de medicamente astăzi.
— Se fac astfel de studii în Rusia?
— Da, desigur, inclusiv Institutul de Cercetare. Gorbacheva efectuează un număr destul de mare de astfel de studii: atât separat cu noi, cât și în cooperare cu alte centre oncologice.
„Aceasta este o utopie - o poveste pe care o putem asigura pentru noi înșine cu totul”
— Și unde, dacă vorbim despre geografie, se produc medicamentele pentru terapie țintită? Farmacia face asta în Rusia?
—În general, a fost votată o lege care afirmă că toate străinemedicamentele trebuie ambalate în Federația Rusă. Prin urmare, formal, producem totul destul de bine noi înșine. Un alt lucru este că substanța în sine este produsă în afara Rusiei. Și trebuie să înțelegem că, în general, nici o singură țară din lume nu se asigură pe deplin cu medicamente produse în stat, de aceea aceasta este o utopie - o poveste pe care o putem asigura pentru noi înșine cu orice. În orice caz, acesta este un mediu competitiv, iar unele medicamente sunt dezvoltate și produse într-o țară, altele în alta. Și este foarte important să existe acces gratuit la toate metodele de tratament. Problema măsurilor restrictive se traduce prin faptul că turismul medical în Turcia este cu 30% mai ieftin decât în Rusia. Pur și simplu pentru că toate drogurile importate în țara noastră trec prin stadiul taxelor vamale și nu există așa ceva în Turcia.
— Și dacă tot e vorba de producție: suntem capabili să producem astfel de medicamente? Este posibil ca vreo clinică din SUA să folosească medicamentul nostru vizat?
„Ei bine, asta nu s-a întâmplat încă. Dar acum există câteva exemple bune în stadiul de studii clinice, pot spune că există până la 10 astfel de exemple în Rusia.
Dar e mai bine decât zero.Și dacă revenim la măsurile de protecție: ce părere aveți despre regula „al doilea în plus”? Cum poate afecta, în primul rând, pacienții și nivelul de încredere în medicina noastră?
- Pot spune că nivelul de încredere este încăeste în creștere, inclusiv din partea turismului medical, de exemplu, anul trecut am avut un pacient din China. Dar nu sunt împotriva medicamentelor generice sau biosimilare, mai ales dacă sunt bine făcute. Lucrăm cu medicamente generice de mulți ani și nu am văzut nimic rău în ceea ce privește efectele secundare ale majorității medicamentelor. Un alt lucru este că eficiența este adesea semnificativ mai mică, dar este imposibil să se dovedească acest lucru. Prin urmare, inclusiv clinica noastră, participăm activ la programe atunci când încercăm să atragem atenția guvernului asupra problemelor de tratare a copiilor, utilizarea medicamentelor generice pentru copiii cu cancer. Uneori, astfel de substituții sunt însoțite de o oarecare deteriorare a rezultatelor tratamentului, dar nu există mecanisme pentru retragerea de pe piață a medicamentelor generice de calitate scăzută.
- Dar, după cum am înțeles, cu regula „a doua în plus”, atât pacienții, cât și medicul pur și simplu nu au de ales...
- Mai degrabă ar trebui să existe o decizie asupra statuluinivel pe necesitatea creării unei liste strategice de medicamente, a cărei calitate ar trebui controlată. Pentru că nu se poate spune că nici înainte ca pacientul să aibă de ales: îngrijirea oncologică aparține practic categoriei medicinei gratuite de stat. Un procent foarte mic de oameni își permit astăzi îngrijirea oncologică din buzunarul lor. Cine își poate permite terapia pentru 21 de milioane de ruble, așa cum este cazul CAR-T?
„Este nevoie de cel puțin cinci ani pentru a introduce o nouă metodă de tratament”
— Cum ajută caritatea în cercetare astăzi?
- Finanțează aproximativ jumătate din toată cercetareaîn domeniul tratamentului cancerului. Și aici sunt mai multe probleme. În primul rând, cercetarea academică implică mai multe etape. Diagnosticarea necesită metode și studii care nu au încă certificate de înregistrare. Adică nu putem cheltui pe ei banii pe care îi alocă statul. Întrucât astfel de metode apar foarte repede - în 2-3 ani, abordarea diagnosticului modern al tumorilor maligne se schimbă dramatic - producătorii acestor reactivi nu sunt interesați să își înregistreze produsul, parcurgând acest drum lung care durează aproximativ un an sau mai mult. Prin urmare, singura opțiune este caritatea.
În al doilea rând, acestea sunt încă medicamente care potsă fie utilizate în afara sferei indicațiilor înregistrate, pentru indicații noi, sau este o poveste atât de rară încât producătorii de medicamente pur și simplu să nu înregistreze anumite indicații: nu este rentabil din punct de vedere economic pentru ei. Și în acest caz, nu putem folosi nici banii publici.
REFERINŢĂ
Fundația Caritabilă AdVitadin 2002, ea ajută adulții și copiii care sunt tratați pentru cancer în clinicile din Sankt Petersburg și secțiile de oncologie ale spitalelor.
Sarcina fundației este de a face un tratament moderndisponibil oricui indiferent de vârstă, nivel de venit, prognostic medical. Ajutăm în toate etapele: de la diagnostic până la finalizarea tratamentului. AdVita plătește pentru diagnosticare, medicamente, căutare și activare a donatorilor de măduvă osoasă, echipamente, reactivi și consumabile pentru clinici și sprijină cercetarea științifică.
De asemenea, puteți ajuta oamenii de știință ruși să dezvolte noi tipuri de terapie și, ca urmare, să salvați mii de vieți:
VREAU SA AJUT
- Cum este introducerea de noi metode, dacă vorbim de terapii pentru boli oncologice: de la laborator până la medicul specific care va aplica noua metodă?
— Există două tipuri de clinici — academice șiasistență medicală municipală. Aceștia din urmă, conform ordinelor curente, nu pot iniția singuri nicio cercetare. Prin urmare, ele funcționează în conformitate cu standardele de tratament și ghidurile clinice existente. Clinicile academice, prin care mă refer la instituții științifice și de învățământ, pot iniția cercetări. Iar rezultatele cercetării lor pot sta apoi la baza recomandărilor naționale, pe care trebuie să le actualizăm la fiecare doi ani. Deja pe baza acestor recomandări, clinicile municipale aplică o nouă metodă de tratament, care a demonstrat o mare eficacitate. Deoarece în Rusia se desfășoară un număr mic de studii academice, rezultatele grupurilor de lucru americane și europene sunt difuzate mai des, care sunt, de asemenea, incluse în recomandările clinice și standardele de tratament.
— Cum este aranjată comunicarea între dezvoltatori?tratamente și practicieni? Poate un medic condiționat din Samara să sune la Sankt Petersburg și să întrebe: folosesc terapia dvs., ceva nu merge bine cu mine, ce ar trebui să fac?
– În general, încercăm să ajungem la o astfel de opțiune șisă creeze grupuri de lucru privind problemele specifice din domeniul oncologiei și hematologiei, unde comunicarea să fie deschisă între toate părțile implicate. Pentru că este un fapt binecunoscut pentru orice domeniu al activității umane: cu cât mai multe comunicări, cu atât rezultatul este mai bun.
- Și cât timp durează un ciclu complet de la începutul dezvoltării terapiei până la implementarea acesteia?
- Cel puțin - vreo cinci ani, pentru că acum,desigur, tratamentele sunt aprobate pur și simplu prin ratele de răspuns, dar, de cele mai multe ori, standardul este de a estima proporția de pacienți a căror tumoră nu progresează după 2-5 ani. În consecință, trebuie să așteptați, să observați pacienții și să determinați cât de eficientă este cutare sau cutare metodă.
— Ce domenii ale tratamentului cancerului pot fi numite cele mai promițătoare?
- Este clar că vor apărea noi medicamente.Următoarea generație de medicamente se va baza pe activarea capacităților propriului sistem imunitar al unei persoane, iar acest lucru se întâmplă deja. Literal, în fiecare an avem un nou medicament pentru un fel de boală care utilizează un mecanism care se bazează pe a ajuta celulele imune să facă față bolii. Și, desigur, modificarea genetică a diferitelor celule ale corpului uman va fi folosită mai activ.
— Care este rolul științei ruse în aceste evoluții?
- Rolul unui participant foarte serios la proces.
Cum ai numi misiunea ta profesională?
— Când am fost la facultate, aveam unade asemenea idei fantastice: să încercăm să depășești complet cancerul. Și atunci, când am început să lucrez, mi-am dat seama că aceasta era o utopie completă. Dar în unele zone se dovedește că această problemă se deplasează puțin mai departe. Și, poate, face plăcere, dar, desigur, orice persoană din orice profesie îți va spune că 90-95% din viață este muncă de rutină.
Citeste mai mult
NASA vă invită să vedeți fotografia pe care Hubble a făcut-o de ziua voastră
Experții au spus că a șasea generație de luptă a lovit imaginile din satelit
Vezi cum arată telescopul James Webb de pe Pământ