Kardiovaskulárne ochorenia sú celosvetovo hlavnou príčinou úmrtí. Svetová organizácia
Podobná situácia sa vyvíja aj v Rusku.Podľa Rosstatu v roku 2021 (údaje za rok 2022 ešte nie sú k dispozícii) zomrelo v krajine na choroby obehovej sústavy 933,8 tisíc ľudí. To je 38% z celkového počtu úmrtí za rok - 2,44 milióna ľudí. Pred začiatkom pandémie koronavírusu v roku 2019 bol podiel takýchto ochorení ešte vyšší: 47 % alebo 841,2 tisíc z 1 798,3 tisíc úmrtí.
V takejto situácii nie je prekvapujúce, že lekárskeorganizácie a výskumné inštitúcie po celom svete hľadajú nové spôsoby prevencie, prevencie a liečby kardiovaskulárnych ochorení. Každý vie, že zdravý životný štýl – vyvážená strava, pravidelné cvičenie a znižovanie stresu – znižuje riziko vzniku takýchto ochorení. Verve Therapeutics však navrhuje ísť ešte ďalej: jeden výstrel, ktorý zmení DNA a poskytne celoživotnú ochranu.
Čo je CRISPR?
CRISPR-Cas9 je jedným z najznámejšíchsúčasné metódy genetickej úpravy. Umožňuje vypnúť a vymazať jednotlivé gény alebo nahradiť ich sekcie. Teoreticky je to ideálny nástroj na liečbu chorôb trvalou korekciou škodlivých základných mutácií alebo narušením génov spôsobujúcich ochorenie s vysokou presnosťou a účinnosťou.
Metóda, ktorú vedci používajú, nie jeumelé. Systém CRISPR-Cas9 sa vyvinul v baktériách a archaea ako obranný mechanizmus proti fágovým a plazmidovým infekciám – infekcii vírusmi alebo plazmidmi. Štúdie mikroorganizmov ukázali, že ich DNA obsahuje opakujúce sa oblasti nazývané CRISPR. Vo svojej podstate ide o „databázu znakov“ známych vírusov, s ktorými sa táto baktéria alebo jej „predkovia“ v minulosti stretli.
Počas prvej interakcie s vírusom sa baktérieuchovávať fragmenty svojho genetického materiálu v DNA. Na aktiváciu imunitného systému CRISPR pracuje so špeciálnymi proteínmi nazývanými Cas. Pri opakovanej interakcii s vírusom, ktorého genóm je homológny (podobný) s tým obsiahnutým v „databáze“, bunka aktivuje transkripciu oblasti CRISPR. V dôsledku série biologických procesov sa vytvorí vodiaca RNA a proteín endonukleáza, ktoré nájdu cudzie oblasti genetického kódu vírusu a zničia ho.
Ako upraviť gény pomocou CRISPR-Cas9?
Systém CRISPR-Cas9 pripomína maličké nožničky.Pozostávajú z dvoch prvkov: vodiacej RNA, ktorá „povie“ sekciám, ktoré majú zničiť nukleotidovú sekvenciu, a proteínu Cas9, ktorý „prereže“ dva reťazce DNA na správnom mieste. Zmenou nukleotidovej sekvencie malého segmentu vodiacej RNA môžu takéto nožnice zacieliť takmer akúkoľvek požadovanú oblasť génu. Po vykonaní rezu sa aktivujú prirodzené reparačné mechanizmy DNA a „zostrihnú“ molekulu, čím sa zvyčajne eliminuje škodlivá mutácia.
Nevýhodou tejto metódy je, žepočetné zlomy dvojvláknovej DNA vedú k novým mutáciám, ktoré spôsobujú vedľajšie účinky terapie. Napríklad izraelskí vedci analyzovali použitie CRISPR/Cas9 na liečbu jedného typu rakoviny a ukázali, že okrem pozitívneho výsledku aj preskupenie genómu ohrozuje stabilitu DNA, čo môže následne viesť k ďalším rakovinám.
Výskumníci aktívne pracujú na optimalizáciispôsob, aby sa zachovali priaznivé účinky a nepoškodili pacienta. Napríklad na to môžete použiť nie Cas9, ale iný proteín, ktorý opatrne reže iba jeden z dvoch reťazcov DNA.
Umelecká ilustrácia toho, ako fungujú rôzne prístupy k úprave génov. Obrázok: Tianxiang Li a kol., Transdukcia signálu a cielená terapia
Ak bol pôvodne použitý len CRISPRjednoducho urobiť rezy v DNA. Vedci teraz testujú možnosť využitia modernizovanej technológie na aktiváciu alebo deaktiváciu jednotlivých génov, prípadne vloženie úplne nových fragmentov DNA do genómu. Nové formy úpravy zároveň fungujú trochu inak.
Napríklad základná technológia úprav(editácia bázy) namiesto strihania využíva nahradenie jedného nukleotidu (dusíkaté bázy) v molekule iným. Pomocou tohto prístupu je možné nahradiť zväzok báz cytozín-guanín na danom mieste DNA párom tymín-adenín a naopak.
Ako znížiť riziko kardiovaskulárnych ochorení?
Najzrejmejšia aplikácia genetikyeditovanie v medicíne je liečba chorôb, ktoré sú spôsobené mutáciami v génoch. Ale v skutočnosti sú možnosti podľa Verve Therapeutics oveľa širšie. Navrhujú napríklad vypnúť u ľudí jeden z génov, ktorý kóduje proteín ovplyvňujúci hladinu cholesterolu v krvi.
Jeden z častých dôvodov vývojakardiovaskulárne ochorenia - ateroskleróza. Poruchy spojené s metabolizmom proteín-lipid vedú k ukladaniu cholesterolu vo vnútri ciev, čo narúša normálny prietok krvi. Ako sa vyvíja, aterosklerotický plát môže spôsobiť trombózu vedúcu k infarktu a mŕtvici.
Pri nedostatku cholesterolu bunky produkujúšpeciálne lipoproteínové receptory s nízkou hustotou, ktoré zachytávajú túto látku z krvi. Jeden z génov zodpovedných za hladinu cholesterolu je PCSK9. Reguluje produkciu proteínu s rovnakým názvom, ktorý ničí takéto receptory. Štúdie ukázali, že deaktivácia tohto génu vedie k zníženiu hladiny cholesterolu v krvi a riziku vzniku kardiovaskulárnych ochorení.
Jedna dávka znižuje hladinu cholesterolu
Verve Therapeutics používa náhradu za jedenbáza adenín (A) za guanín (G) v určitej oblasti génu PCSK9 narušiť produkciu rovnomenného proteínu. Liečivo pozostáva z mediátorovej RNA (mRNA) a vodiacej RNA (gRNA) zabalených v lipidových nanočasticiach (LDL). Liek sa podáva injekčne cez žilu do krvi. Nanočastice sú absorbované pečeňovými bunkami, zväzok na báze mRNA-gRNA skenuje DNA a nahrádza jednu z báz.
Umelecká ilustrácia technológie Verve-101 v akcii. Obrázok: Verve Therapeutics
Pokusy na primátoch ukázali, že opice,ktorí dostali liek, do niekoľkých dní po injekcii sa hladina cholesterolu v krvi znížila asi o 60-70%. Dosiahnutý výsledok sa zároveň udržal minimálne osem mesiacov.
Dlhodobé účinky expozície Verve-101 u primátov: zníženie hladín proteínu PCSK9 (vľavo) a cholesterolu (vpravo) v krvi oproti východiskovým hodnotám (pred liečbou). Obrázok: Verve Therapeutics
Pre I. fázu klinických skúšok vo VerveTerapeuti si vybrali ľudí, ktorým bola diagnostikovaná genetická porucha nazývaná heterozygotná familiárna hypercholesterolémia. Ide o genetickú mutáciu, ktorá potláča expresiu lipoproteínových receptorov s nízkou hustotou, a preto sa v krvi hromadí abnormálne vysoká hladina cholesterolu.
Spoločnosť vysvetľuje svoj výber nevyhnutnosťoupri testovaní novej metódy buďte opatrní: dobrovoľníci zaradení do prvej fázy skúšania už majú sklon k ateroskleróze a srdcovým ochoreniam, a preto je riziková terapia opodstatnená. Ak budú testy úspešné, spoločnosť plánuje rozšíriť okruh génov, ktoré sa dajú vypnúť, aj okruh možných pacientov.
V budúcnosti môže tento prístup viesť kuniverzálne očkovanie a nielen proti sklonu k rozvoju aterosklerózy, ale napríklad aj proti cukrovke. Spoločnosť zároveň poznamenáva, že to bude trvať niekoľko rokov.
Treba poznamenať, že k dnešnému dňu nieliečebná metóda na báze CRISPR nebola schválená pre masovú terapiu a používa sa len v klinických štúdiách. Očakáva sa, že prvé takéto rozhodnutie prijme americký regulátor (FDA) v roku 2023.
Čítaj viac:
Výhody vitamínu D na prevenciu rakoviny sa líšia podľa hmotnosti
Skrytá kolónia tučniakov náhodne objavená z vesmírnych snímok
Obrovská slnečná škvrna sa otáča smerom k Zemi. Je viditeľný voľným okom