Як працюють неінвазивні методи прийому ліків: нанодоставка препаратів, гідрогелю та Нанопластирі

Всі сучасні неінвазивні методи прийому ліків, як правило, представляють собою систему цільової

доставки фармпрепаратів. Це означає виборчу транспортування препаратів або речовин до необхідних тканин, органів і клітин через різні засоби-носії. Подібні механізми покращують фармакологічні та терапевтичні властивості звичайних ліків і долають такі проблеми, як обмежена розчинність, агрегація ліків, недостатнє розподіл ліки в тканинах і відсутність можливості вибору точкової області лікування, контроль виведення лікарського засобу і зниження пошкоджень сусідніх клітин. Неінвазивні методи можуть збільшити час впливу лікарського засобу в місці ураження і ввести оптимальну концентрацію речовини.

Нанодоставка і гідрогелю

Система наномедицини і нанодоставкі -відносно нова, але швидко розвивається галузь науки. Матеріали в нанорозмірному діапазоні використовуються в якості засобів діагностики або для доставки терапевтичних агентів адресно, в необхідний орган, під невсипущим контролем лікаря. У нанотехнологій багато переваг в лікуванні хронічних захворювань людини за допомогою специфічної і цілеспрямованої доставки ліків.

Природні сполуки вже показали свою високуефективність в лікуванні раку, діабету, серцево-судинних, запальних і мікробних захворювань. Це відбувається головним чином тому, що ліки на основі натуральних компонентів мають більш низьку токсичність і побічні ефекти, мають відносно невисоку вартість і демонструють хороший терапевтичний потенціал.

Однак питання, пов'язані з биосовместимостьюприродних сполук, становлять велику проблему при використанні їх в якості ліків. Отже, багато природні сполуки не проходять фільтр клінічних випробувань виключно з цих причин. Введення ліків в організм за допомогою ін'єкцій або за допомогою звичайних таблеток, вкритих плівковою оболонкою, створює серйозні проблеми, в тому числі нестабільність in vivo, погану біодоступність і розчинність, недостатню абсорбцію в організмі, а також можливі побічні ефекти ліків.

In vivo (з лат. - «в (на) живому») - «всередині живого організму» або «всередині клітини».

У науці in vivo означає проведення експериментівна (або всередині) живої тканини при живому організмі. Таке застосування терміна виключає використання частини живого організму (так, як це робиться при тестах in vitro) або використання мертвого організму. Тестування на тваринах і клінічних досліджень є формами дослідження in vivo.

Ні ін'єкції, ні таблетки не гарантують попаданняліки в необхідний орган або область. Отже, використання нових систем доставки ліків для таргетной попадання в певні частини тіла може бути варіантом, який здатний вирішити ці критичні проблеми. Нанотехнології грають важливу роль в передових лікарських препаратах, націлених на контрольоване вивільнення ліків всередині організму.

Чому прийом таблеток часом зовсім не покращує стан пацієнта?

Перша причина досить банальна - деякіліки працюють найкраще, коли їх приймають в певний час дня чи разом з прийомами їжі. Люди можуть просто забути прийняти ліки вчасно або не приділити уваги вказівкам лікаря з приводу часу прийому препаратів, що не є порожньою примхою терапевта. Крім того, навіть паралельний прийом вітамінів або біодобавок може вплинути на швидкість всмоктування та інших препаратів, що приймаються. Крім того, пацієнти часом халатно відносяться до рекомендованої дієти й не користуються нею, незважаючи на те, що продукти можуть впливати на те, як організм приймає ліки або як вони працюють. Гормональні проблеми, поганий обмін речовин, поганий сон, високий кров'яний тиск або нестабільна робота шлунково-кишкового тракту також здатні змінити дію ліків, тому перед призначенням препаратів лікар завжди задає пацієнту питання щодо його загального стану. Будь-яка з вищезгаданих проблем може вважатися істотним приводом для зміни схеми лікування або дозування призначеного препарату.

Недавні дослідження показали, що матеріали вформі гідрогелю можуть використовуватися для доставки різних ліків і речовин через шлунок в більш лужне середовище. Гідрогелі - це тривимірні, полімерні мережі, які вважаються високо проникними для різних лікарських сполук, можуть протистояти кислому середовищі і набухати, тим самим вивільняючи захоплені молекули через їх сітчасті поверхні.

Гідрогель, створений в Массачусетському технологічному інституті. Фото: MIT

Залежно від хімічного складу гелюрізні внутрішні і зовнішні подразники (наприклад, зміни pH, додатки магнітного або електричного поля, зміни температури і ультразвукового опромінення) можуть використовуватися для запуску цього ефекту. Однак після цього швидкість захопленого вивільнення лікарського засобу визначається виключно коефіцієнтом поперечної зшивки полімерної мережі.

Протягом останніх двох десятиліть дослідженнясистем доставки гідрогелю були зосереджені головним чином на системах, що містять основні ланцюги полиакриловой кислоти (ПАА). Гідрогелі ПАА відомі своєю сверхпоглощающей здатністю і можливістю утворювати довгі полімерні мережі за допомогою водневих зв'язків. Крім того, вони мають якості відмінних природних адгезивов. Це означає, що вони можуть прилипати до слизової оболонки шлунково-кишкового тракту на тривалий період часу, повільно вивільняючи інкапсульовані ліки.

Адгезів - речовина, що може з'єднувати матеріали шляхомповерхневого зчеплення. Адгезиви бувають природними і синтетичними. Скріплювальний дію адгезиву засноване на створенні молекулярних зв'язків між ним і поверхнями, що з'єднуються. Мікронерівності, які заповнюються адгезивом, збільшують площу контакту між прилеглими поверхнями. Після застигання адгезиву вони склеюються.

У 1997 році інженери-хіміки з УніверситетуПердью в Уест-Лафайетті, штат Індіана, під керівництвом Ніколаса А. Пеппаса, повідомили про синтез чутливого до глюкози гідрогелю, який можна використовувати для введення інсуліну пацієнтам-діабетикам з використанням внутрішнього тригера рН. Ця система має інсулінсодержащій «резервуар», утворений гідрогелевими мембраною, в яку була поміщена глюкозооксидаза.

На відміну від гідрогелевих систем, яківиділяють захоплені лікарські речовини при набуханні, ця система працює протилежним чином, стискаючи мембранні «затвори». Точний тригер для цього механізму включає створення кислого середовища навколо гелю. Це досягається, коли організм виробляє високий рівень цукру; глюкоза взаємодіє з иммобилизованной глюкозооксідазой в воротах, утворюючи глюконовую кислоту, яка, в свою чергу, знижує pH організму і викликає відкриття воріт. Таким чином, власний рівень глюкози визначають і направляють доставку інсуліну. В даний час дослідники вивчають способи точного контролю швидкості доставки ліків, розглядаючи ефекти варіювання розміру воріт, концентрації захопленого інсуліну і швидкості, з якою ворота можуть відкриватися і закриватися.

Таблетки на ниточці

Завдання при розробці систем доставкилікарських засобів для лікування таких захворювань, як туберкульоз, полягає в тому, щоб збалансувати простоту і безпеку введення і оптимізувати дозування ліків на декількох рівнях. Під час інтенсивної фази лікування 60-кілограмовий пацієнт з туберкульозом проковтує майже 100 г антибіотиків за місяць. Прийом ліків через шлунково-кишковий тракт дає безліч переваг, включаючи простоту введення, іммунотолерантность до широкого спектру матеріалів і можливість оптимізувати дозування з точністю до грама відповідно до існуючих схемами лікування туберкульозу.

Розробка системи, стійкої до кислотному середовищішлунка (GRS, Gastric resistant system - «Хайтек»), ведеться для того, щоб забезпечити пацієнтам, яким необхідний щоденний прийом препаратів, своєчасне і повноцінне лікування. Таблетки, буквально нанизані на суперстійкий матеріал - нітінолових дріт, вводяться через ніс за допомогою трубки, яку після розташування системи дістають. GRS знаходиться в шлункової порожнини все призначений час прийому препаратів, лікарські речовини планомірно всмоктуються через стінки шлунка. Після завершення лікування пацієнту знову поміщають трубку, на кінці якої є пошуковий пристрій для прикріплення і видалення GRS з порожнини шлунка. Пристрій пошуку складається з датчика і магніту, який може виявляти і приєднуватися до магнітів на будь-якому кінці GRS. Пунктирними кружками на зображенні нижче позначено зчеплення пошукового пристрою з GRS. Також показані компоненти обох кінців GRS - клей, фіксатор і заглушка з полікапролактона.

GRS через супереластичними нітінолу можескручуватися назад в свою первинну форму спіралі для компактного розташування в шлункової порожнини після проходження через стравохід, що має допомогти уникнути відчуття чужорідного і дискомфорту у пацієнтів. Система була випробувана на свинях вагою від 30 до 75 кг. Після тривалого перебування системи в шлунку на слизових оболонках шлунка тварин не було пошкоджень, ерозій або виразок. Крім того, у них не спостерігалося втрати ваги, ознак непрохідності шлунково-кишкового тракту або обмежень в проходженні їжі або рідини. Таблетки для системи виготовляють, змішуючи лікарські засоби з силіконом, крім того, на них наносять полімерне покриття. Діаметр кожної таблетки - 4 мм.

врізка

Вчені покладають великі надії на цю системуяк на засіб боротьби з туберкульозом, в першу чергу, в рамках програми DOTS. У 1994 році ВООЗ схвалила стратегію прямого спостереження з коротким курсом лікування (DOTS), яка в даний час прийнята в усьому світі. DOTS включає в себе прийом пероральних комбінованих протитуберкульозних препаратів в певній клініці в присутності медичного працівника щодня або три рази на тиждень. На даний момент для досягнення бажаних результатів потрібна істотна інфраструктура з належним чином укомплектованим медичним персоналом, але GRS не вимагає щотижневого спостереження в стаціонарі.

«Хайтек» вже писав про те, як групадослідників з Каліфорнійського університету представила розробку реактивної таблетки, яка за допомогою наночастинок діоксиду титану і магнію точково доставить ліки.

Інноваційні методи діагностики та лікування раку

  • Рідка біопсія. Вчені з університетів Каліфорнії і Сунь Ятсенарозробили новий метод діагностики раку печінки. Цей метод заснований на виявленні в аналізі крові ДНК пухлини. Рідкі біопсії дозволять виявити фрагменти генетичного матеріалу пухлини, що проникли в кров. Такі біопсії мінімально інвазивних і дозволяють лікарям відстежувати молекулярні зміни пухлини в режимі реального часу. Можна виявити пухлину, яку ще не буде видно на МРТ. Крім того, завдяки такому дослідженню можна точно дізнатися, злоякісна ця пухлина чи ні. Звичайна біопсія може дати відповідь на це питання тільки щодо конкретного шматочка пухлини, взятого на аналіз. У своєму дослідженні вчені проаналізували сотні тисяч зразків крові здорових людей і пацієнтів, які страждають на рак печінки. Їм вдалося виявити специфічний склад маркерів метилування, властивих саме цьому онкологічного захворювання. ДНК-метилювання - це процес, який може регулювати генерацію генів. Підвищений метилування генів-супресорів пухлин - явна ознака того, що в організмі з'явилася пухлина.
  • Наномашини, що доставляють ліки при лікуванні раку в головному мозку. Для розвитку реактивних способів лікування ракуведуться дослідження і в області генної терапії, яка спрямована на зниження генетичних причин захворювань. Вчені зосереджені на принципі введення препарату на основі нуклеїнової кислоти в кровотік - малу інтерферуючих РНК, яка зв'язується з конкретним геном, що викликають проблеми, і дезактивує його. Сучасні наночастинки шириною близько 100 нм, але для деяких ракових захворювань вони занадто великі, щоб досягти мети. Рак підшлункової залози оточений фіброзними тканинами, а рак мозку - щільно пов'язаними судинними клітинами. В обох випадках доступні зазори набагато менше, ніж 100 нм. Вчені вже створили досить компактний носій РНК, який зможе проникати через ці щілини в тканинах.
  • Імплант для лікування раку. Дослідницька група МТІ і Центральноїлікарні Массачусетсу розробила імплант для введення препаратів хіміотерапії безпосередньо в пухлину підшлункової залози. Ін'єкції препаратів хіміотерапії не завжди дають результат, тому що пухлина містить мало кровоносних судин і розташована досить глибоко - ліків необхідно пройти занадто багато перешкод на шляху до мети. Крім того, підшлункова залоза оточена товстим жилавим шаром, який перешкоджає проникненню медикаментів. Плівка з матеріалу PLGA, розроблена вченими, згортається в тонку трубочку і вставляється в катетер, після чого таким чином імплантується. Коли плівка доходить до залози, вона розгортається і пристосовується до форми пухлини. Ліки, нанесені на плівку, починають діяти через задані проміжки часу. Зворотний бік імпланта не покриті ними, щоб звести до мінімуму небажані побічні ефекти.

Нанопластирі

У січні 2019 року Девід Хой, генеральнийдиректор компанії Vaxxas, розповів про роботу над підвищенням ефективності вакцин за допомогою нової технології доставки вакцин під назвою Nanopatch (Нанопластир - «Хайтек»). Принцип Nanopatch полягає у використанні тисяч мікроголок на одному маленькому ділянці, які безболісно перфорируют зовнішні шари шкіри. На кінцях мікроголок Nanopatch мізерне речовина вакцини, яке вступає в реакцію з імунними клітинами безпосередньо під поверхнею шкіри. Це дозволяє ефективно доставляти антигени в лімфатичні вузли для швидкої імунної реакції. В ході тестів на тваринах було доведено, що всього лише від 1/10 до 1/100 від нинішньої дози вакцини, яка надійшла в організм за допомогою Нанопластирі, може викликати імунну відповідь, еквівалентний повній дозі, вколоти шприцом. На додаток до цього вакцини, нанесені на наноплату, можуть бути сконструйовані так, що не потребуватимуть особливих умов зберігання, а це величезна потенційна перемога для ринків країн, що розвиваються. Крім того, щоб отримати вакцину з Нанопластирі, не доведеться вдаватися до допомоги медичних працівників, спосіб його застосування простий настільки, що його можна використовувати і в домашніх умовах.

Нанопластир

Дослідники запропонували за допомогою мікроголкидоставляти в сітківку пацієнтів, які ризикують втратити зір через її відшарування, препарат, здатний запобігти цьому процесу - Луцентіс. Голки будуть розчинятися протягом всього 30 секунд, а пацієнт не буде відчувати болю.

Також технології Нанопластирі можна використовуватияк контрацептивний засіб. Мікроголки Нанопластирі виготовлені з полімерів, а в якості активної речовини містять левоноргестрел. Компоненти мікроголок поступово розчиняються в крові і протягом місяця захищають від небажаної вагітності.

Можливо, скоро наше майбутнє кардинальнозміниться. Ми будемо лікуватися зовсім інакше - нанотрубки доставлять ліки прямо в шлунок або в формі препаратів на основі гідрогелю, а вакцинувати ми будемо себе самі, в домашніх умовах. Незважаючи на це, буде все так само важливо стежити за станом свого здоров'я, вчасно звертатися до лікаря і не сподіватися тільки на нові медичні технології.