Kardiovaskulära sjukdomar är den vanligaste dödsorsaken i världen. Världsorganisationen
En liknande situation håller på att utvecklas i Ryssland.Enligt Rosstat, 2021 (data för 2022 är ännu inte tillgängliga), dog 933,8 tusen människor av sjukdomar i cirkulationssystemet i landet. Detta är 38% av det totala antalet dödsfall för året - 2,44 miljoner människor. Innan coronavirus-pandemin började 2019 var andelen sådana sjukdomar ännu högre: 47 % eller 841,2 tusen av 1 798,3 tusen dödsfall.
I en sådan situation är det inte förvånande att medicinskaorganisationer och forskningsinstitutioner runt om i världen letar efter nya sätt att förebygga, förebygga och behandla hjärt-kärlsjukdomar. Alla vet att en hälsosam livsstil – en balanserad kost, regelbunden motion och stressreducering – minskar risken för att utveckla sådana sjukdomar. Men Verve Therapeutics föreslår att gå längre: ett skott som kommer att förändra DNA för att ge livslångt skydd.
Vad är CRISPR?
CRISPR-Cas9 är en av de mest kändadagens metoder för genetisk redigering. Det låter dig stänga av och ta bort enskilda gener eller ersätta deras sektioner. Teoretiskt sett är det ett idealiskt verktyg för att behandla sjukdomar genom att permanent korrigera skadliga baslinjemutationer eller störningar av sjukdomsframkallande gener med hög precision och effektivitet.
Metoden som forskarna använder är det inteartificiell. CRISPR-Cas9-systemet har utvecklats i bakterier och archaea som en försvarsmekanism mot fag- och plasmidinfektioner - infektion med virus eller plasmider. Studier av mikroorganismer har visat att deras DNA innehåller återkommande regioner som kallas CRISPR. I grunden är detta en "databas med tecken" på kända virus som denna bakterie eller dess "förfäder" tidigare har stött på.
Under den första interaktionen med viruset, bakteriernalagra fragment av dess genetiska material i DNA. För att aktivera immunförsvaret arbetar CRISPR med speciella proteiner som kallas Cas. Vid upprepad interaktion med ett virus vars genom är homologt (liknande) det som finns i "databasen", aktiverar cellen transkriptionen av CRISPR-regionen. Som ett resultat av en serie biologiska processer bildas ett guide-RNA och ett protein, endonukleas, som hittar främmande regioner av den virala genetiska koden och förstör den.
Hur redigerar man gener med CRISPR-Cas9?
CRISPR-Cas9-systemet liknar en liten sax.De består av två element: ett guide-RNA, som "berättar" för sektionerna med vilken nukleotidsekvens som ska förstöras, och Cas9-proteinet, som "klipper" två DNA-strängar på rätt plats. Genom att ändra nukleotidsekvensen för ett litet segment av guide-RNA:t kan en sådan sax rikta sig mot nästan vilken önskad region som helst av en gen. När skärningen väl är gjord, aktiveras DNA:s naturliga reparationsmekanismer och "skarvar" molekylen, vilket vanligtvis eliminerar den skadliga mutationen.
Nackdelen med denna metod är attmånga dubbelsträngade DNA-avbrott leder till nya mutationer som orsakar biverkningar från terapi. Israeliska vetenskapsmän analyserade till exempel användningen av CRISPR/Cas9 för att behandla en typ av cancer och visade att förutom ett positivt resultat äventyrar genomomarrangemang stabiliteten hos DNA, vilket sedan kan leda till andra cancerformer.
Forskare arbetar aktivt med optimeringmetod för att bibehålla positiva effekter och inte orsaka skada på patienten. Till exempel, för detta kan du inte använda Cas9, utan ett annat protein som försiktigt skär bara en av de två DNA-strängarna.
Konstnärlig illustration av hur olika förhållningssätt till genredigering fungerar. Bild: Tianxiang Li et al., Signal Transduction and Targeted Therapy
Om CRISPR endast användes ursprungligenatt helt enkelt göra snitt i DNA. Forskare testar nu möjligheten att använda moderniserad teknik för att aktivera eller avaktivera enskilda gener, eller infoga helt nya DNA-fragment i genomet. Samtidigt fungerar de nya formerna för redigering något annorlunda.
Till exempel grundläggande redigeringsteknik(basredigering) istället för att skära använder man ersättning av en nukleotid (kvävebas) i molekylen med en annan. Med detta tillvägagångssätt är det möjligt att ersätta cytosin-guanin-basknippet vid ett givet DNA-ställe med ett tymin-adenin-par och vice versa.
Hur minskar man risken för hjärt-kärlsjukdom?
Den mest uppenbara tillämpningen av genetiskaredigering inom medicin är behandling av sjukdomar som orsakas av mutationer i gener. Men i själva verket är möjligheterna mycket bredare, enligt Verve Therapeutics. De föreslår till exempel att stänga av en av generna hos människor som kodar för ett protein som påverkar kolesterolnivåerna i blodet.
En av de vanliga orsakerna till utvecklingenhjärt-kärlsjukdomar - ateroskleros. Störningar associerade med protein-lipidmetabolism leder till avsättning av kolesterol inuti kärlen, vilket stör det normala blodflödet. När det utvecklas kan en aterosklerotisk plack orsaka trombos, vilket leder till hjärtinfarkt och stroke.
När det finns en brist på kolesterol, producerar cellerspeciella lågdensitetslipoproteinreceptorer som fångar upp detta ämne från blodet. En av generna som ansvarar för kolesterolnivåerna är PCSK9. Det reglerar produktionen av ett protein med samma namn som förstör sådana receptorer. Studier har visat att inaktivering av denna gen leder till en sänkning av kolesterolnivåerna i blodet och risken för att utveckla hjärt- och kärlsjukdomar.
Ett skott sänker kolesterolet
Verve Therapeutics använder en ersättare för enbasadenin (A) för guanin (G) i en viss region av PCSK9-genen för att störa produktionen av proteinet med samma namn. Läkemedlet består av budbärar-RNA (mRNA) och guide-RNA (gRNA) förpackade i en lipidnanopartikel (LDL). Läkemedlet injiceras genom en ven i blodet. Nanopartiklarna absorberas av levercellerna, det mRNA-gRNA-baserade knippet skannar DNA:t och ersätter en av baserna.
Konstnärlig illustration av Verve-101-tekniken i aktion. Bild: Verve Therapeutics
Experiment på primater har visat att apor,som fick läkemedlet, inom några dagar efter injektionen minskade kolesterolnivån i blodet med cirka 60-70%. Samtidigt bibehölls det uppnådda resultatet i minst åtta månader.
Långtidseffekter av Verve-101 exponering hos primater: minskning från baslinjenivåer (före behandling) av PCSK9-protein (vänster) och kolesterol (höger) i blodet. Bild: Verve Therapeutics
För kliniska fas I-prövningar på VerveTerapeutik valde personer som diagnostiserades med en genetisk störning som kallas heterozygot familjär hyperkolesterolemi. Detta är en genetisk mutation som undertrycker uttrycket av lipoproteinreceptorer med låg densitet, och därför ackumuleras onormalt höga nivåer av kolesterol i blodet.
Företaget förklarar sitt val med nödvändighetvar försiktig när du testar en ny metod: de frivilliga som ingår i den första fasen av försöket har redan en tendens till åderförkalkning och hjärtsjukdomar, och därför är riskfylld behandling motiverad. Om försöken blir framgångsrika planerar företaget att utöka både utbudet av gener som kan stängas av och utbudet av möjliga patienter.
I framtiden kan detta tillvägagångssätt leda tilluniversell vaccination och inte bara mot benägenheten att utveckla åderförkalkning, utan även mot till exempel diabetes. Samtidigt konstaterar företaget att detta kommer att ta flera år.
Det bör noteras att hittills nejden CRISPR-baserade behandlingsmetoden har inte godkänts för massterapi och används endast i kliniska prövningar. Det första sådana beslutet förväntas tas av den amerikanska tillsynsmyndigheten (FDA) 2023.
Läs mer:
Fördelarna med D-vitamin för att förebygga cancer varierar efter vikt
Dold koloni av pingviner som av misstag upptäckts från rymdbilder
En gigantisk solfläck vänder sig mot jorden. Det är synligt för blotta ögat