Orgelbristproblem
Organtransplantation har varit en av medicinens fenomenala framgångshistorier
Tyvärr gör inte transplantationssamhället detkunde möta efterfrågan på donatororgan. Det har verkligen skett en ökning av tillgången på donatororgan under det senaste decenniet. Men detta beror på ökningen av antalet "levande" givare (främst njurar och i viss utsträckning - lever och lungor) och den allt vanligare användningen av donatororgan från de döda, som för många år sedan ansågs olämpliga.
Klyftan mellan behovet av organ och tillgången på organ fortsätter att öka trots omfattande offentlig utbildning om organdonation.
Dödsfall på väntelistan är 10patienter per dag, och patientens väntetider för alla större organ fortsätter att öka. Detta leder till att forskare letar efter nya källor till donatororgan. Till exempel från djur. Är det framgångsrikt?
Djurorgantransplantationsexperiment
Organtransplantation från person till personhar bara funnits sedan 1950-talet, och forskare har arbetat med organtransplantationer från djur till människor - xenotransplantation - i nästan lika länge. På 60-talet experimenterade Keith Reemtsma med att transplantera schimpansnjurar till människor. De flesta experimenten misslyckades inom några veckor, men en kvinna bodde i nio månader. De flesta andra försök till xenotransplantation, särskilt hjärtat och lungorna, har haft liknande framgångar. 1984, i en av de mest kända interart-transplantationerna, transplanterade Leonard Bailey hjärtat av en babian till en baby, Baby Faye. Hjärtat misslyckades efter 20 dagar, men ett år senare blev det porten till den första människa-till-mänskliga hjärttransplantationen. Under 2015 bevarade forskare, förutom ett grishjärta, med hjälp av genteknik en levande och fungerande babiannjur i 136 dagar.
Hittills kunde inte arter av transplantationer hållas på obestämd tid. Faktum är att det mänskliga immunsystemet är uppbyggt på ett sådant sätt att det avvisar främmande kroppar, i detta fall organ.
Problem uppstår vid laboratorietesternär mänskligt blod pumpas genom en gris organ. Enligt experiment med grisorgantransplantation av Revivicor, som för övrigt skapade det klonade fåret Dolly och nu aktivt arbetar inom det långsamt utvecklande området xenotransplantation, utlöses immunsvaret av naturliga antikroppar riktade mot epitopen av galaktos, eller delen av grisens celler som avgör om antikroppar ska fästa sig eller inte. Så företaget arbetar för att förändra denna epitop genom att lägga till humant trombomodulin, ett protein som täcker dessa epitoper, till grisens genom. Detta gör att de verkar mer människolika och därför mindre benägna att kroppen avvisar dem.
Utmaningen är att rikta in sig på genersom avvisas av människokroppen och sedan hitta sätt att redigera dem. Babianen som överlevde hjärttransplantationen var på en tung kur med immunsuppressiva läkemedel och dog när den stoppades. Men forskarna slutar inte försöka.
Varför grisar?
Grisar är genetiskt långt ifrån människor, men deras organär lika stora och lätta att odla, varför de har blivit ett mål för xenotransplantation eller transplantation av icke-mänskliga organ eller celler i människokroppen. Svinventiler har redan använts med framgång i hjärttransplantationer.
Problem med transplantation av grisorgan
Grisorgan är naturligtvis oförenliga medmänskliga kroppar. För att göra dem mer lämpliga använde forskare, såsom en kinesisk bioteknikstart som grundades av Harvard genetikpionjär George Church, Ph.D., CRISPR (grupperade regelbundet interspaced korta palindroma upprepningar) för att göra 42 modifieringar samtidigt i 13 grisgener. Qihan Biotech har experimenterat med olika genomredaktörer sedan grundandet 2017. Den senaste versionen, som hon kallar Pig 3.0, är den mest redigerade.
Förändringarna är utformade för att förhindra immunavstötning, blodpropp, blödning och infektion hos transplantatmottagare.
Så att en fläsk njure, hjärta eller lunga kanför att rädda en människas liv är det nödvändigt att lura personens immunsystem så att det inte känner igen att det tillhör en annan art. Det är här Crispr-genredigerings-tekniken kommer in, så att forskare kan göra riktade förändringar i en komplett uppsättning gener samtidigt på flera platser. CRISPR-tekniken användes av eGenesis för att ta bort en grupp virus från grisgenomet som vissa är rädda för att komma in i människokroppen efter transplantation. De arbetar nu också med att ta bort markörer som identifierar celler som främmande så att personens immunsystem inte avvisar dem.
Företaget rapporterade sina resultat i Natural Biomedical Engineering den 21 september.
"Det här är en kraftdemonstration", sa denintervju Future Human Jay Fishman, MD, biträdande chef för transplantationsprogrammet vid Massachusetts General Hospital, som inte var involverad i studien. "Vi har inte tillräckligt med organ för transplantation. Vi har nu verktyg som gör att vi kan manipulera djurorgan för att försöka få dessa organ att fungera."
Med tanke på storleken på organ och funktioner som liknarmänskliga, grisar har länge ses som en lovande källa för mänskliga organtransplantationer. Men det finns två huvudsakliga hinder för införandet av grisorgan i människor: snabb immunavstötning och risken för infektion.
Det finns molekyler på ytan av griscellerantigener som verkar främmande för det mänskliga immunsystemet. Som ett resultat kommer alla svinorgan som transplanteras till en människa att framkalla ett allvarligt immunsvar, vilket leder till snabb avstötning. Grishjärtventiler har vanligtvis transplanterats till människor i årtionden, men grisvävnad "fixeras" med kemikalier så att cellerna inte längre lever.
Förra året övervann läkare detta problem medimmunitet när de först transplanterade genetiskt modifierad grishud till ett brännoffer. Grisarna har blivit speciellt uppfödda för att förhindra hudavstötning. Medan svinhudtransplantat måste vara tillfälligt och så småningom ersättas med hud från en persons egen kropp ses de som ett nyckelsteg mot mänskliga kliniska prövningar som använder hela svinorgan.
Ett annat potentiellt hinder förorgantransplantation från grisar till människor är det faktum att grisar i sitt DNA innehåller en familj av medfödda virus som kallas svinendogena retrovirus, eller PERV. Dessa virus kan överföras till människor under transplantationen, men risken för människor är fortfarande oklar.
År 2017, Church och andra, inklusive Luhan Young,Kyrkans doktorsexamen rapporterade om den första CRISPR-grisprototypen: en PERV-fri gris. Den andra versionen, Pig 2.0, hade förändringar i immunsystemet. Pig 3.0 (Pig 3.0) kombinerar alla dessa ändringar.
"De är ganska friska", sade generalenDirektör för Qihan Biotech. "Hittills ser de normala ut när det gäller fysiologi, fertilitet och fertilitet." Enligt blodprov fungerar lever, hjärta och njurar hos de redigerade grisarna normalt.
Det Hangzhou-baserade företaget har producerat cirka 2000 djur med 3,0 grisar i Kina. Vissa fick para sig, och de resulterande avkommorna bär också samma genetiska modifieringar som sina föräldrar.
Nu är frågan, är det verkligendessa modifieringar gör grisorgan mer lämpade för mänsklig transplantation. ”Trossprånget vi måste ta är att de nu kommer att producera organ som fungerar hos människor”, säger Fishman. "Men det vet vi inte ännu."
I allmänhet, samtidigt som en tydlig bild av om det är möjligtforskare har det inte. Revivicors strävan efter grisorgan är dock personlig, säger Smithsonian Magazine. Martina Rothblatt, grundare av det nuvarande moderbolaget Revivicor United Therapeutics, har en dotter med pulmonell arteriell hypertoni, en vanligtvis dödlig lungsjukdom. Det enda sättet att bota detta är med en transplantation, så hon spenderade tid och pengar på organtransplantationer och vävnadsteknik. Revivicor fokuserar på hjärtat och levern snarare än lungorna eftersom lungorna påverkas mer av immunsystemet. De sa att de vill göra den första kompletta organtransplantationen från gris till människa på ett decennium.
Rothblatts dröm är att Revivicor ska bliett "löpande band" för nya orglar, så att "de alltid kommer att finnas i överflöd", är bara en dröm. Även om betydande framsteg har gjorts i hur organ bibehåller sin integritet, är direkt gris-till-människa transplantation fortfarande långt kvar.
"Immunologiska och patofysiologiska problem,i samband med xenotransplantation av grisar … är betydande och återspeglar sannolikt det faktum att 80 miljoner år har gått sedan grisar och människor divergerade längs den evolutionära skalan”, skrev David K.S. Cooper, en kirurg vid Thomas E. Starzl Transplant Institute vid University of Pittsburgh Medical Center, i en artikel från 2012 om xenotransplantation. "Så, med den [tyska forskaren] Klaus Hammers ord, försöker vi 'överlista evolutionen'."
Förutom de listade immunitetsproblemeninfektioner hos människor och mellan arter måste forskare också passera en svår moralisk gräns. Baileys hjärttransplantation är fortfarande kontroversiell, och det finns oro för både informerat samtycke från patientens sida och djurens välbefinnande. Djurrättsgrupper, som man kan förvänta sig, motsätter sig odling av djur i syfte att skörda deras organ. Enligt MIT Technology Review, "Sista gången en läkare transplanterade ett grishjärta till en människa var i Indien, arresterades han för mord 1996.” .
Organprovning från djur
Innan de redigerade grisorganen kan varakommer att användas på människor, de måste först testas på apor, nära mänskliga släktingar. Enligt Yang har Qihan Biotech utfört "dussintals" organtransplantationer av gris till apa. Företaget ägnar särskild uppmärksamhet åt njurarna, eftersom behovet av dem är mycket stort, men utför också flera organtransplantationer för att studera hur andra organ hos grisen lever i apor. De senaste förändringarna har resulterat i mindre allvarliga immunsvar hos apor än i tidigare grisprototyper, sa Young. Hon vägrade att säga hur länge de transplanterade aporna överlevde.
År 2016 meddelade forskare vid US National Institutes of Health att de hade lyckats hålla ett grishjärta vid liv i en babian i över två år och slog alla tidigare rekord.
Ian och Church är också grundare av eGenesis.partnerföretaget Qihan Biotech i Boston, som har producerat över 100 redigerade grisar, enligt MIT Technology Review. Men forskning på apor är dyr och kontroversiell i USA, och kinesiska regler är mer gynnsamma för forskning hos icke-mänskliga primater.
Fishman säger att det faktum att grisar verkarfriska och fertila och att ha normalstora kullar är ett gott tecken på att den genetiska manipulationen inte har skadat grisarna. Men CRISPR är inte perfekt: en av dess välkända biverkningar är att den kan göra så kallade "off-target" ändringar — oavsiktliga förändringar på andra ställen i genomet. Vissa av dessa små DNA-förändringar är sannolikt ofarliga, men andra kan ha hälsokonsekvenser.
Risker och konsekvenser
När Yang och hennes team använde sekvenseringgenom som letade efter effekter utanför målgruppen hos redigerade grisar, fann de flera oavsiktliga insättningar och raderingar. Dessa oavsiktliga förändringar har inträffat i de "icke-kodande" generna hos de som inte innehåller instruktioner för att göra de proteiner kroppen behöver. Forskare ansåg en gång denna del av genomet "skräp-DNA", men nu förstår de att dessa områden kan ha viktiga funktioner.
Muhammad Mohiuddin, MD, regissörett hjärt-xenotransplantationsprogram vid University of Maryland School of Medicine, som inte var inblandat i arbetet, varnar för att omfattande genmodifieringar kan leda till avvikelser i djurens organ.
Han säger också att för olika organ kanolika genetiska modifieringar krävs. "Vi måste vara försiktiga med att inte ändra fler gener än vad som är absolut nödvändigt för att undvika okända risker."
Läs också
Det årliga uppdraget i Arktis har avslutats och uppgifterna är en besvikelse. Vad väntar mänskligheten?
Forskare har fått reda på varför barn är de farligaste bärarna av COVID-19
Bo av asiatiska mördarehornets som hittades och förstördes i USA