3D-karta som visar hur protein skyddar organ från gifter

Forskare från Columbia University studerade funktionen hos membranproteinet LRP2, som finns i celler

njurar och hjärna hos en person och ansvarig förtransport av ämnen. Analysen avslöjade hur det lilla proteinet lyckas passera flera cellmembran för att leverera sin last. Studieresultaten öppnar upp för nya farmaceutiska metoder för behandling av kronisk njursjukdom, Alzheimers sjukdom och andra sjukdomar.

Vanligtvis är LRP2 på ytancellmembran och väntar på en möjlighet att fånga en passerande molekyl. Efter att ett protein binder till en molekyl, absorberar cellen den del av dess yta som innehåller proteinet och bildar en inre vesikel som kallas en endosom. LRP2 släpper sedan molekylen inuti cellen och endosomen för proteinet tillbaka till ytan.

Funktionsprincipen för LRP2-proteinet i och utanför cellen. Animation: A. Fitzpatrick, A Beenken, L. Shapiro, Columbia's Zuckerman Institute

För att förstå hur denna "färja" fungerar,Forskarna samlade in prover av LRP2-proteinet från 500 musnjurar. De placerade en del av proteinet i en lösning med ett pH på 7,5, vilket motsvarar det extracellulära utrymmet, och en del i en lösning som efterliknar endosomer, med ett pH på 5,2. Med hjälp av ett kryoelektronmikroskop tog de bilder på proteinerna och kopplade sedan ihop dem på en dator och skapade tredimensionella kartor över proteinet i både öppna och slutna formationer.

3D-modellen visar att proteinetomvandlas från en mer öppen struktur vid ett nästan neutralt pH utanför cellen till en klumpad form vid ett surt pH inuti cellen. Dessa formförändringar tillåter LRP2 att fånga molekyler från utsidan av cellen och släppa dem inuti den. Forskarna föreslår att de laddade kalciumatomerna håller proteinet öppet vid extracellulärt pH. Men när pH sjunker på grund av inflödet av vätejoner till endosomen, tränger den senare bort kalcium, vilket får proteinet att dra ihop sig.

Öppet och stängt tillstånd för LRP2-proteinet. Bild: Andrew Beenken et al., Cell

När LRP2-proteiner inte innehåller mutationer lyckas deupprätthålla molekylär balans, till exempel i blod och hjärnvävnad, konstaterar studieförfattarna. Men när det till och med sker små förändringar i den enorma molekylära anatomin hos LRP, bidrar dessa proteiner till utvecklingen av sjukdomar. 

Proteinfel i njurarna kan orsakakronisk njursjukdom, Donne-Barrows syndrom och ett antal dödliga nefrologiska tillstånd hos nyfödda. Störningar i hjärnan bidrar till utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Att förstå hur denna komplexa molekylära mekanism fungerar kommer att hjälpa till vid behandling av olika sjukdomar, säger forskare.

Läs mer:

En kraftig flamma bröt ut på solen: den har redan påverkat jorden

Medeltida fästning upptäcktes av misstag i skogen: fyndet överraskade forskare

Forskare har hittat en ny genetisk sjukdom hos barn: hur den yttrar sig

På omslaget: två tillstånd av LRP2-proteinet. Bild: A. Fitzpatrick, A Beenken, L. Shapiro, Columbias Zuckerman Institute